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Chirurgische Therapie

Vorbetrachtungen

Der entscheidende prognostische Faktor für die Heilung einer Erkrankung an einem neuroendokrinen Tumor (NET) des Gastrointestinaltraktes ist die komplette Resektion nach onkologisch -chirurgischen Kriterien. Mehr als die Hälfte der NET entstammen der Appendix, dem Dünndarm oder dem Rektum (Tab. 1). Dabei werden diese Tumore oft zufällig bei der Operation unter einer differenten Verdachtsdiagnose detektiert. Da ca. 40% aller Neumanifestationen eines NET durch einen chirurgischen oder endoskopisch-interventionellen Eingriff von ihrer Erkrankung geheilt werden, entscheidet die korrekte Primäroperation oder die Nachresektion hier wesentlich über den Verlauf der Erkrankung. Nach der operativen/interventionellen Therapie verbleibt der Patient nach entsprechender R0-Resektion in der regelmäßigen Tumornachsorge.
Ist eine Heilung durch eine Operation nicht möglich, konzentrieren sich die chirurgischen Eingriffe auf eine Kontrolle des Tumorwachstums durch die Resektion des Primärtumors, das Tumordebulking, die Entfernung symptomatischer Metastasen und Eingriffe, die die enterale Ernährung wieder ermöglichen.
Eine wesentliche Rolle spielen auch präventive Eingriffe bei NET auf dem Boden von Keimbahnmutationen wie die prophylaktische Thyreoidektomie beim MEN Typ 2.

LokalisationHäufigkeit (%)
Appendix30-40
Jejunum / Ileum25-38
Rektum15
Duodenum5
Magen4
Kolon2
Ösophagus / Gallengang / extragastrointestinal2

Tabelle 1: Lokalisation und Häufigkeit von NET

Chirurgische Therapie

Entsprechend ihrer Lokalisation, Differenzierung, Infiltrationstiefe, Größe und endokriner Funktion entwickeln sich eine lymphangische Invasion und regionale Lymphknotenmetastasen, die oftmals größer als der Primärtumor imponieren. Die hämatogenen Metatsasen im Bereich venöser Abflussgebiete entstehen meist erst nach Durchlaufen der lymphogenen Schaltstationen. 

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in ca. 25 % der Fälle familiär im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2 auf. Ursache ist eine Mutation im RET-Protoonkogen. Die molekulargentische Diagnostik ist eine sichere Grundlage für die Entscheidung zum prophylaktischen Eingriff. Operativ erfolgt eine Thyreoidektomie mit systematischer Lymphdissektion im zentralen Kompartiment. Bei bereits vorliegendem medullären Schilddrüsenkarzinom und entsprechender lymphogener Metastasierung ist neben der Thyreoidektomie die systematische Lymphadenektomie im zentralen und beiden lateralen Kompartimenten indiziert. 

NET des Ösophagus sind meist im unteren Drittel lokalisiert, aber eine Rarität. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung befinden sie sich meist im metastasierten Zustand. 

Die chirurgische Therapie der NET des Magens orientiert sich an der pathologischen Einteilung in die Typen 1-4, der  Dignität, der Tumorgröße. Die EClome des Typ 1 der Magen NET können meistens gut endoskopisch reseziert werden, während für den Typ 2-4 der chirurgischen Therapie der Vorzug zu geben ist. Dabei ist zu beachten, dass NET des Magens des Typs 2-4 bereits bei einem T2-Stadium Fernmetastasen bilden können. Die genauen pathologischen und pathogenetischen Einteilung der NET des Magens ist daher vor einer chirurgischen Therapie essentiell Benigne Tumore < 1cm werden endoskopisch abgetragen, benigne und niedrig malige Tumore von 1-2 cm Größe können endoskopisch abgetragen oder chirurgisch exzidiert werden. Kommen die Tumore bei Patienten mit MEN 1 vor, ist bei hier bekannt erhöher lymphogener Metatastasierung eine onkologische Magenresektion mit Lymphadenektomie angezeigt. Niedrig maligne NET des Magens > 2 cm und hochmalige NET des Magens werden chirurgisch nach onkologischen Kriterien versorgt und adjuvant therapiert (Radiorezeptortherapie, Chemotherapie). 

Speziell im Duodenum lassen sich entsprechend funktioneller, struktureller und biologischer Spezifika verschiedene Entitäten unterscheiden:Zwei Drittel der duodenalen NET produzieren Gastrin, sind < 1 cm und metastasieren früh (60-90 %). Sie finden sich sporadisch oder assoziiert mit MEN 1. 50-70 % der Gastrinome liegen im Duodenum, 30 % aller MEN 1-assoziierten Gastrinome im Pankreas, wenige auch extrapankreatisch oder extraduodenal. Die Operationstaktik stellt das sogenannte Gastrinom-Dreieck zwischen Gallenblase, Duodenum und Pankreas dar, die Tumorentfernung realisiert die Operation nach THOMPSON (Pankreaslinksresektion unter Milzerhalt, Enukleation von Herden aus dem Pankreas, Längsduodenotomie mit separater Palpation von Vorder- und Hinterwand – ggf. mit Diaphanoskopie – und regionärer Lymphadenektomie). 
15-20 % der Duodenal-NET weisen eine Somatostatinproduktion auf und finden sich im Ampullenbereich. Regionäre Lymphknoten treten hier ab einer Größe von 2 cm auf. Eine Kombination mit einem ein- oder doppelseitigen Phäochromozytom (ohne Beziehung zum v. Hippel-Lindau-Syndrom) ist beschrieben.
Gangliozytische Paragangliome sind zu 10 %, duodenale NET mit Serotoninproduktion zu 5 % beschrieben. Bei undifferenzierten duodenalen neuroendokrinen Karzinomen handelt es sich um eine Seltenheit. 

NET des Dünn- (meist Ileum) und Dickdarmes werden oftmals erst in späteren Stadien diagnostiziert, sind deswegen häufiger schon metastasiert und daher prognostisch ungünstiger. Dünndarm-NET < 1 cm weisen bis 5 %, Tumoren > 2 cm bis 85 % Lymphknotenmetastasen auf. Klinisch können sie durch Schmerzen oder eine Darmpassagestörung imponieren aber auch durch die „desmoplastische Reaktion“ über eine Schrumpfung des Mesenteriums oder Knickbildung eine mesenteriale Ischämie versursachen. Da sie multizentrisch auftreten können ist die intraoperative Suche nach synchronen Zweittumoren (20-40 %) obligat. Die Operation zielt auf die radikale Entfernung des tumortragenden Darmanteiles und der entsprechenden Lymphabflusswege ab. Ist makroskopisch ein Lymphknotenbefall zu detektieren, sollten diese Herde, ggf. auch bis in den Bereich der Mesenterialwurzel, reseziert werden. Eine Sanierung des Primärherdes wird auch im metastasierten Stadium (IV) entsprechend der aktuellen Leitlinien empfohlen. 

NET des Kolons machen ca. 3-8 % aller intestinalen NET aus und weisen im Gegensatz zu den Adenokarzinomen eine von oral nach anal abnehmende Inzidenz auf. Bei bevorzugter Lokalisation im rechten Hemikolon fällt der Tumor meist durch eine intestinale Obstruktion auf. Das durchschnittliche Metastasierungsrisiko beträgt bereits bei einer Tumorgröße < 2 cm um 20 %, > 2 cm um 70 %, was eine Standard-Kolonresektion incl. Lymphadenektomie auch nach vorheriger endoskopischer Abtragung des NET-Primarius rechtfertigt.Therapieziel ist die komplette chirurgische Entfernung des tumortragenden Darmanteils mit den entsprechenden Lymphknotenstationen und Metastasen. 

Über alle Stadien weisen die NET des Rektums eine 5 Jahres-Überlebensrate von  70 % auf. Bei Läsionen < 1 cm ist auf Grund des geringen Metastasierungsrisikos die endoskopische Resektion die Therapie der Wahl, Läsionen > 2 cm sollten entsprechend ihres Metastasierungsrisikos von 60-80 % operativ wie ein Rektumkarzinom behandelt werden. 

NET der Appendix sind bei Diagnosestellung meist klein und bieten nach Resektion ein 5-Jahres-Überleben von 90-100 %. Zu ca. 70 % an der Appendixspitze, 20 % in der Mitte und 10 % an der Basis gelegen, besteht eine Metastasierungsgefahr ab einer Größe von 2 cm und erfordert eine entsprechende tumoradaptierte Nachresektion. Die Appendektomie mit tumorfreier Basis ist bei NET der Appendix < 1 cm das Verfahren der Wahl. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt hier 99 %. Bei Tumoren > 2 cm ist eine Hemikolektomie rechts mit Lymphadenektomie angezeigt. NET der Appendix mit einer Größe zwischen 1 und 2 cm  werden dann mit einer Hemikolektomie rechts therapiert, wenn der Tumor basisnah liegt, eine Lymph- oder Angioinvasion vorliegen, die Mesoappendix infiltriert ist oder in der histologischen Aufarbeitung eine Schleimproduktion und ein zellulärer Pleomorphismus mit einer hohen Mitoserate auszumachen sind. 

Die offen chirurgische, intraoperative Detektion von NET im Pankreas setzt die Mobilisierung des Duodenums nach Kocher und die Eröffnung der Bursa omentalis mit bimanueller Palpation des Pankreas voraus. Bei notwendiger Duodenotomie ist die Lagevariabilität der Papille zu beachten. Die intraoperative Sonografie ist ein wesentliches Instrument  zum Auffinden von Tumorformationen und auch zur Klärung der Lagebeziehung der Tumore zu Gefäß- und Gangstrukturen.

Abb. 1: NET des Pankreaschwanzes

Bei endokrinen Pankreastumoren (Insulinom, Gastrinom, Vipom, Glukagonom, Tumore bei MEN 1 und von Hippel-Lindau-Syndrom) sollte versucht werden, organsparend zu resezieren und wenn möglich, die Milz zu erhalten. Entsprechend der Lage der Tumoren sind differente operative Strategien zur Tumorentfernung möglich, z. B. Enukleationen aus dem Pankreaskopf, -korpus und –schwanzbereich. Zur Versorgung der im Pankreasparenchym entstandenen Defekte (Fistelrisiko ca. 30 %) hat sich neben einer suffizienten Drainage des Operationsgebietes das Aufnähen einer nach Y-Roux ausgeschalteten Schlinge auf das Pankreas durchgesetzt. Entsprechend der Tumorgröße und des Lymphknotenstatus sind die Resektion des Pankreaskopfes (Whipple, Longmire/Traverso), die Pankreaslinksresektion und ggf. auch die Pankreatektomie indiziert. Ziel der Operation sind die Entfernung des Tumors und damit die Beseitigung der Symptomatik. Das Operationsergebnis sollte im Schnellschnitt und durch entsprechende Tests (z.B. BZ-Monitoring bei Insulinom) zeitnah überprüft werden.

Die chirurgische Behandlung von Lebermetastasen der NET entspricht den allgemeingültigen Prinzipien der Leberresektion. Ziel ist die komplette Entfernung der Leberherde als R0-Resektion. Im Unterschied zu Lebermetastasen anderer Primärtumore wird bei NET aber auch das Tumordebulking empfohlen. Als Standardverfahren kommen die Hemihepatektomie rechts und links, die Trisektorektomie und die linkslaterale Leberresektion zur Anwendung. Segmentorientierte und atypische Resektionen sind bei komplexen Befallsmustern, ausgedehnter Resektion der Gegenseite, Rezidivoperationen oder beim Leberparenchymschaden einzusetzen. 

Die obligate intraoperative Sonografie dient zur Tumordetektion in der Leber, zur Abschätzung des Resektionsausmaßes und zur anatomischen Orientierung.Das Verfahren der Radiofrequenzablation (RFA) verbindet die intraparenchymatöse Tumorbehandlung mit Parenchymersparnis. Vorteil des (als palliativ eingestuften) Verfahrens sind die häufige Wiederholbarkeit, der Einsatz auch bei komplexem, nichtresektablem Befall der Leber und auch bei Patienten mit einem Leberparenchymschaden. Die RFA kann als monopolares und bipolares Verfahren eingesetzt werden. Bipolare Applikatoren ermöglichen die Ablation größerer Herde bis maximal 7,5 cm. Bei entsprechend hoher Tumorlast in der Leber ist auch bei der RFA ein mehrzeitiges Vorgehen anzuraten. 

Die RFA von Lebermetastasen ist minimal invasiv realisierbar und dabei mit einem Staging des Abdomens kombinierbar. Aszites oder die Nähe der Metastasen zu thermosensiblen Strukturen (Gallengang, Gallenblase) sind durch Kombination z.B. mit der laparoskopischen Cholezystektomie im Gegensatz zum perkutanen Vorgehen keine Kontraindikation mehr.

Abb. 2: Hepatische NET-Metastase neben der Gallenblase
Abb. 3: MIC - sonografisch gestütze RFA hepatischer NET-Metastasen
Abb. 4: Operation – explorative Laparoskopie / Sonografie mit RFA

Die intraoperative laparoskopische Sonografie ermöglicht eine entsprechend gründliche Detektion der Leberherde und deren gezielte Versorgung.

Die minimal invasive Chirurgie (MIC) kommt bei der chirurgischen Behandlung der NET aktuell vor allem als Stagingverfahren zum Einsatz. Die explorative Laparoskopie, ggf.mit PE und vor allem in Kombination mit der laparoskopischen Sonografie ermöglicht eine genaue  Aussage zur Tumorausbreitung und zur histologischen Sicherung. Prinzipiell sind laparoskopisch therapeutische Optionen in Form von Magen, Dünn- und Dickdarmresektionen, Lymphknotenextirpationen aber auch die Versorgung von Lebermetastasen (laparoskopische RFA) möglich.

Operationen bei NET müssen wegen der Gefahr einer perioperativen Karzinoidkrise von entsprechenden prophylaktischen Maßnahmen begleitet sein. Es existieren dabei spezielle Richtlinien zur Vermeidung der Karzinoidkrise in Anästhesie und Chirurgie.

Bei neuroendokrinen Tumoren und NET-Metastasen hat die zytoreduktive Therapie (Tumordebulking) einen hohen Stellenwert. Das meist langsame Wachstum und die bekannten und publizierten guten Überlebensraten rechtfertigen wiederholte operative Eingriffe auch in palliativer Situation.

In Studien belegt ist die Sinnhaftigkeit aktiven und progressiven chirurgischen Vorgehens zur Tumormassenreduktion, die in Kombination mit multimodalen Therapiekonzepten den Patienten einen Überlebensvorteil verschafft.

Abb. 5: Zytoreduktive Therapie - Tumormassenreduktion bei intraabdominellem NET
Abb. 6: Intraoperativer Einsatz der Gamma-Sonde zur Tumordetektion
Abb. 7: Messplatz Gamma-Sonde

Bei symptomatischen und nicht resezierbaren Befunden ist eine sinnvolle chirurgische Palliation anzustreben, d.h. bei vertretbarem Risiko eine bestmögliche Lebensqualität zu ermöglichen. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um Operationen zur Beseitigung chronischer Darmpassagestörungen (Peritonealkarzinose, Lymphknotenbefall, desmoplastische Reaktion) durch Anlage intestinaler Bypassanastomosen und auch die Implantation von zentralvenösen Portsystemen. 

Bei neuroendokrinen Tumoren rechtfertigen ausgedehnte Tumorformationen, hepatische und lymphogene Metastasen keinen chirurgischen Nihilismus. Eine Resektion, auch in palliativer Intention, ist oftmals nach entsprechender neoadjuvanter/adjuvanter/additiver Therapie möglich und sinnvoll. 

Im Ga-68 DOTA-NOC PET/CT dokumentiert sich bei Patienten mit NET morphologisch und auch metabolisch die Tumorverteilung und -last. Die vorhandenen Rezeptoren im Tumorgewebe lassen sich entsprechend perioperativer Markierung mit Radiopharmaka durch den intraoperativen Einsatz einer Gamma-Sonde visualisieren. Dem Operateur wird ermöglicht, Tumordetektion und –staging zu verfeinern und die intraabdominellen Befunde detaillierter zu differenzieren.

Multimodale Therapie bei NET

Die Einbindung der Therapie der NET in ein multimodales Konzept verspricht  für die Patienten den größten Vorteil. Interdisziplinär erfolgt die Abstimmung, welchem  Therapieansatz zu bestimmten Zeitpunkten der Vorzug zu geben ist. Das Behandlungskonzept erfährt dabei eine stetige, auch individuelle Anpassung.

Eine von einer auswärtigen Klinik als inoperabel eingestufte 30-jährige Patientin mit histologisch gesichertem, ausgedehnt lymphogen metastasiertem NET des Pankreas  erhielt 2 Zyklen einer Radiorezeptortherapie. 

Darunter ließ sich im Ga 68 DOTA-NOC PET/CT eine deutliche Regression der intraabdominellen Tumorformationen nachweisen, so dass die Patientin mit einer klassischen Pankreaskopfresektion nach Longmire/Traverso und entsprechender Lymphadenektomie operativ versorgt werden konnte und sich im aktuellen Restaging tumorfrei präsentiert.

In den aktuellen Leitlinien der ENETS (http://www.neuroendocrine.net) sind Empfehlungen für das chirurgische Vorgehen eingebunden. Erwähnenswert bleibt, dass für die chirurgischen Verfahren bei der Therapie der NET noch immer eine unzureichende Datenlage existiert, was die Notwendigkeit von Registern und prospektiven Studien unterstreicht.

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