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Differenzierte Therapie

Differenzierte Therapie neuroendokriner Tumore

Die neuroendokrinen Tumore (NET) umfassen eine sehr heterogene Gruppe und können in ihrem klinischen Verlauf sehr stark variieren. Die Spanne reicht vom eher benignem gut differenziertem neuroendokrinen Tumor ohne invasives Wachstum oder Metastasen bis zum rasch proliferierenden gering differenziertem neuroendokrinem Karzinom, das sich wie ein biologisch ähnlich wie ein kleinzelliges Bronchialkarzinom verhält.

Idealerweise werden die NETs am Anfang der Erkrankung chirurgisch komplett entfernt und dadurch geheilt. Dies ist jedoch nur bei den NETs der Appendix regelhaft der Fall, die meisten dieser Tumoren werden zufällig im Rahmen einer Appendektomie detektiert und erfordern nur selten eine Nachresektion unter onkologischen Gesichtspunkten oder gar eine systemische Therapie. Die NETs des Rektums werden oft durch eine Polypektomie im Gesunden komplett entfernt, allerdings ist zu beachten, dass ab bei einer Infiltration der Submukosa oft bereits Lymphknotenmetastasen vorhanden sind. Der aktuelle Stand der Chirurgie der NETs wird hier dargestellt. Dagegen ist die Erkrankung bei NETs anderen Ursprungs bei Diagnosestellung meist generalisiert und es liegen Fernmetastasen vor. Die konservative Therapie muss sich daher meist auf einen palliativen Ansatz beschränken, der jedoch ein abgestuftes und differenziertes Vorgehen unter der Beachtung der Lebenssituation des Patienten erfordert.

Die außerordentliche Variabilität des Tumorwachstums im Verlauf der Erkrankung kann bedeuten, dass die Tumoren auch im Spontanverlauf mehrere Jahre stabil bleiben, möglicherweise sogar spontane Remissionen aufweisen um dann wieder zu proliferieren. Diese Beobachtungen führen dazu, dass einige Therapeuten am Anfang der Erkrankung den Spontanverlauf über 3 – 6 Monate abwarten und erst bei einer nachgewiesenen Progression therapeutisch intervenieren. Nach unseren Erfahrungen und den Empfehlungen anderer großen Zentren sollte jedoch eine gezielte Therapie möglichst frühzeitig beginnen solange die Tumorlast noch gering ist, da mit jeder Progression der Erkrankung weniger Therapiemodalitäten zur Verfügung stehen. Prinzipiell sollte sich jeder Therapeut und auch Patient mit einer NET Erkrankung bewusst sein, dass der Krankheitsverlauf sich über Jahre bis Jahrzehnte, oft mit wenig Einschränkungen in der Belastbarkeit hinziehen kann und oft multiple Therapien erforderlich sind, um die Tumorlast zu begrenzen.

Die Expression von Somatostatinrezeptoren durch die NETs ist die Grundlage für eine Biotherapie mit Somatostatinanaloga. Somatostatinrezeptoren (SSR) werden in 5 Isoformen von NETs und anderen Tumoren exprimiert (SSR1-SSR5). Diese Rezeptoren sind G-Protein gekoppelt und bewirken eine Abnahme an sekundären Transmittern wie cAMP oder Calcium in der Zelle und damit eine Verminderung der Sekretion. Zur Zeit stehen zwei Somatostatinanaloga zur Verfügung; Octreotide (Sandostatin®) und Lanreotide (Somatuline®). Die Somatostatinanaloga sind zugelassen für die Therapie funktioneller NETs zur Verminderung der Sekretion von Hormonen und Botenstoffen und führen hier bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Verminderung der Beschwerden. Zusätzlich werden die Somatostatinanaloga zur Kontrolle des Tumorwachstums eingesetzt. In unkontrollierten Studien wird hierfür eine Wirksamkeit beschrieben, allerdings stehen die Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten und prospektiven Studie noch aus. Es kann erwartet werden, dass ein Teil der Patienten auch antiproliferativ von Somatostatinanaloga profitiert. Die zur Zeit verfügbaren Somatostatinanaloga binden vor allem an den Somatostatinrezeptor 2 (SSR2) und weniger stark an den SSR5 und SSR3. Ein in Prüfung befindliches Somatostatinanalogon SOM230 (Pasireotide) bindet an alle 5 SSRs und kann damit eine stärkere Wirkung bei funktionellen Syndromen entfalten als die konventionellen Somatostatinanaloga. Eine Prüfung der antiproliferativen Aktivität von SOM230 bei NETs steht noch aus. Eine Kombination der Somatostatinanaloga mit Interferon bringt für die meisten Patienten keinen zusätzlichen Nutzen, sodass diese Kombination zunehmend seltener eingesetzt wird. Vor dem Einsatz von Somatostatinanaloga in antiproliferativer Absicht sollte der nuklearmedizinische Nachweis von Somatostatinrezeptoren erfolgen, bei funktionellen Syndromen ist ein Therapieversuch auf jeden Fall gerechtfertigt.

Die Chemotherapie spielt eine entscheidende Rolle bei den schnell proliferierenden entdifferenzierten neuroendokrinen Karzinomen (WHO Klasse III oder G3). Hier kommen vor allem Kombinationen aus einem Platinpräparat (Cisplatin oder neuerdings vermehrt Carboplatin) mit Etoposid zum Einsatz. Diese Tumoren sprechen in der Regel gut auf die initiale Chemotherapie an, rezidivieren aber schnell und häufig und werden als Zweitlinientherapie behandelt wie die kleinzelligen Bronchialkarzinome. Von den gut differenzierten neuroendokrinen Karzinomen sprechen nur die NETs des Vorderdarms (Lunge, Magen, Duodenum, Pankreas) auf eine Polychemotherapie an, hierzu werden auf Streptozotokin basierende Kombinationen mit Doxorubicin oder 5-Fluorouracil eingesetzt. Das Ansprechen auf eine Chemotherapie (Stabile Erkrankung oder Remission) bei diesen Tumoren liegt bei circa 50%. Rektumkarzinome sind ebenfalls eingeschränkt empfindlich für eine Chemotherapie während die häufigen NETs aus dem Dünndarm nur ein Ansprechen von weniger als 20% zeigen und daher für diese Entitäten eine Chemotherapie nicht empfohlen wird.

Die Expression von SSRs durch die NETs ist auch die Grundlage der Peptidrezeptor-vermittelten Radiotherapie (PRRT). Bei diesem Verfahren wird an ein Somatostatinanalogon, zumeist Octreotate über einen Chelator an ein beta-Strahlen emittierendes Therapienuklid gebunden. Zumeist wird 90Yttrium (beta-Strahler mit hoher Reichweite) oder 177Lutetium (beta-Strahler mit niedriger Reichweite) DOTA-TOC oder DOTA-TATE eingesetzt. Dabei wird 90Yttrium präferentiell für größere Tumorlasten und 177Lutetium für kleinere Tumoren eingesetzt. Beide Radiopharmaka können auch mit Erfolg sequentiell eingesetzt werden. In unserer Klinik wird aufgrund des besseren Signal-zu-Hintergrundverhältnisses DOTA-TATE eingesetzt. Die kommerzielle Einführung von90Yttrium-DOTA-TOC ist geplant, erste Zulassungsstudien werden 2008 europaweit durchgeführt. Aufgrund der potentiellen renalen und hämatologischen Toxizität ist es wichtig, die Patientengruppen zu definieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit  von einer Therapie profitieren würden. Die Menge an Radioaktivität, die gegeben wird, hängt von der Nierenfunktion, Somatostatinrezeptorexpression und der Tumorlast ab. Die Toxizität der PRRT kann durch mehrfache Gaben kleinerer Mengen an Radioaktivität abgemildert werden („Bad Berkaer PRRT“ Konzept).

Die klinische Wirksamkeit der PRRT konnte in großen Studien belegt werden. Die Ansprechraten als Kombination von kompletter und partieller Remission bewegen sich bei 30%, ein Progress tritt nur bei 20% der Patienten auf und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Wenn die Patienten auf die Therapie ansprechen, ist die Zeit bis zur nächsten Progression im Median 40 Monate und das Überleben im Median mehr als 48 Monate. Am besten sprechen pankreatische NETs auf eine PRRT an, aber auch Midgut-NETs. Interessanterweise ist die Wirksamkeit der Therapie nicht abhängig von der Proliferationsrate. Damit stellt die PRRT bei geeigneten Patienten die wirksamste palliative Tumortherapie dar. Beachtet werden muss die potentielle hämatogene und nephrogene Toxizität der PRRT, vor allem bei durch eine Chemotherapie vorbelasteten Patienten. Die Toxizität der Therapie kann jedoch durch geeignete Maßnahmen wie die Gabe von basischen Aminosäuren zur Nephroprotektion abgemildert werden, erfordert jedoch eine fortdauernde Überwachung nach der Therapie.

Eine gezielte Therapie der NETs durch molekular definierte Wirkstoffe wäre analog der Therapie der chronischen myeloischen Leukämie oder den gastro-intestinalen Stromatumoren durch Imatinib eine wünschenswerte Option. Der Nachweis einer Aktivierung der mTOR Kinase und der VEGF Rezeptoren in den NETs bietet die Basis für eine Therapie mit RAD001 als mTOR Inhibitor und Sunitinib als VEGF Inhibitor, der auch andere potentiell aktivierte Tyrosinkinasen inhibieren kann. Für beide Substanzen liegen erfolgreich durchgeführt Phase II Studien vor. Erfreulicherweise werden zur Zeit gleich mehrere große randomisierte, prospektive und placebo-kontrollierte Studien für Patienten mit Midgut-NETs (RAD001; Radiant-2) und pankreatischen NETs (RAD001; Radiant-3 Studie, Sutent-NET Studie) international durchgeführt. Diese Studien sind vor allem für vielfach vorbehandelte Patienten geeignet, da die zu prüfenden Substanzen ein niedriges Nebenwirkungsprofil aufweisen. Sollten diese Studien eine Wirksamkeit der Prüfsubstanzen aufzeigen, wäre das beschränkte Therapiearsenal für NETs deutlich bereichert.

Für die Therapie (und Diagnose) der NETs existieren europäische und englische Leitlinien, die gut ausgearbeitet sind und eine Übersicht über die verschiedenen Therapiemodalitäten und die Behandlung der einzelnen NETs bieten. Diese Leitlinien können über http://www.neuroendocrine.net heruntergeladen werden. Weitere Informationen zur Therapie finden sie auch auf unseren Internetseiten.

Download english version as PDF: Differential Therapy for Neuroendocrine Tumors

 

 

Autoren

P. Grabowski1 und R.P. Baum2

1Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Onkologie, Endokrinologie 
Zentrum für Neuroendokrine Tumoren Bad Berka 
Zentralklinik Bad Berka GmbH 
Robert-Koch-Allee 9 
99437 Bad Berka
Telefon: 036458-52601 
Telefax: 036458-53535 
E-Mail: d.hoersch.gast@zentralklinik-bad-berka.de

2Klinik für Molekulare Radiotherapie/Zentrum für Molekulare Bildgebung (PET/CT)
Zentralklinik Bad Berka GmbH
Robert-Koch-Allee 9 
99437 Bad Berka
Telefon: 036458-52201 
Telefax: 036458-5 
E-Mail: r.baum.pet@zentralklinik-bad-berka.de