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Effiziente Diagnose

Effiziente Diagnose neuroendokriner Tumore des gastro-entero-pankreatischen Systems

Die Diagnose erfolgt durch Erhebung der Anamnese, klinische und laborchemische Untersuchungen und bildgebende Verfahren, deren Stellenwert nachfolgend kurz dargestellt wird. Die hier besprochenen Diagnoseverfahren müssen interpretiert und hinsichtlich Sensitivität, Spezifität, Notwendigkeit, Verfügbarkeit, Expertise und Kosten bewertet werden.

Für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sind vor allem folgende Fragestellungen am Anfang der Erkrankung und wiederholt im Verlauf zu beantworten:

  • Wo sitzt der Primärtumor und ist er resektabel?
  • Sind Metastasen vorhanden und sind diese resezierbar?
  • Wie ist die Tumorbiologie einzuschätzen und liegt ein funktionelles Syndrom vor?
  • Existiert ein Risiko für Zweittumoren und liegt eine familiäre Belastung vor?

Neuroendokrine Tumore (NETs) können mit funktionellen Syndromen einhergehen, die durch typische klinische Symptome gekennzeichnet sind. Im Idealfall kann durch die Erhebung der Anamnese bereits die Diagnose gestellt werden, z.B. eines Insulinoms bei Vorliegen einer durch Fasten oder körperlicher Arbeit ausgelösten Neuroglukopenie, eines VIPoms bei sekretorischen Diarrhoen oder eines Karzinoidsyndroms bei Flush und Diarrhoe. Die meisten NETs sind jedoch funktionell inaktiv, obwohl sie Hormone und Peptide bilden und ausschütten (die jedoch zu keinen Symptomen führen), z.B. Chromogranin A, neuronspezifische Enolase (NSE) oder pankreatisches Polypeptid (PP). Diese Proteine können jedoch als Tumormarker zur Bestimmung im Serum verwendet werden. Funktionell inaktive NETs machen sich meist klinisch durch lokales Wachstum mit Beschwerden bemerkbar oder durch eine desmoplastische Reaktion des Mesenteriums („Darmischämie“). Oft werden diese Beschwerden über lange Jahre als ein funktionelles Darmsyndrom fehlgedeutet. Da NETs des Mitteldarms mit stark erhöhter Serotoninproduktion eine Herzerkrankung hervorrufen können (carcinoid heart disease), wird nicht selten die Tumorerkrankung erst bei der Abklärung der Herzinsuffizienz diagnostiziert (zufälliger Nachweis von Lebermetastasen bei der Echokardiographie).

NETs können auch im Rahmen von Keimbahnmutationen (Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I, Typ II A und II B, III sowie Von-Hippel-Lindau Erkrankung und Neurofibromatose, siehe Artikel über Klassifikation und Pathogenese der NETs) vorkommen. Daher ist eine genaue Erhebung der Familienanamnese wichtig. Keimbahnmutationen können auch de novo entstehen und müssen daher immer wieder bedacht werden, um eventuell die Nachkommen der Patienten frühzeitig in Überwachungsprogramme einbringen zu können, besonders bei MEN Typ II, bei der eine - je nach Mutation im RET-Onkogen – prophylaktische frühzeitige Thyreodektomie empfohlen wird.

Bei der klinischen Untersuchung ist auf Zeichen von Endokrinopathien zu achten, z.B. Adipositas bei Insulinompatienten, nekretolytisches migratorisches Exanthem beim Glukagonom oder der durch Leberpalpation auslösbarer Flush beim Karzinoidsyndrom. Die nicht endokrin aktiven, nonfunktionellen NETs machen sich klinisch meist durch indirekte Zeichen einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung wie Gewichtsverlust, Ikterus, Ileus oder einer intestinalen Stenosesymptomatik bemerkbar. Neben der Dokumentation einer evtl. vorhandenen Leber- oder Milzvergrößerung, ist bei NETs der Mitteldarms eine sorgfältige Auskultation des Bauchraumes vordringlich, um eine intestinale Stenosesymptomatik durch die desmoplastische Reaktion dieser Tumoren zu erkennen. Die durch ein Karzinoid hervorgerufene Herzerkrankung mit Endokardfibrose (sogen. Hedinger-Syndrom) macht sich durch die ein zunehmendes Rechtsherzversagen (Trikuspidalklappeninsuffizienz) klinisch bemerkbar. Sorgfältige echokardiographische Untersuchungen sind deshalb notwendig, um den Zeitpunkt für eine operative Intervention nicht zu verpassen. 
Im Verlauf der Erkrankung erleiden viele Patienten einen erheblichen Gewichtsverlust bis hin zur Kachexie, was mit einer schlechten Prognose und eingeschränkten therapeutischen Optionen assoziert ist. Daher sollte neben der Bestimmung von Größe und Gewicht auch der Gewichtsverlauf dokumentiert und auf Zeichen der Malnutrition geachtet werden.

Als Tumormarker hat sich vor allem die Bestimmung von Chromogranin A (CgA)bewährt, das ein Bestandteil der sekretorischen Vesikel endokrin aktiver Zellen ist. Bei funktionell aktiven NETs sollte das im Exzess ausgeschüttete Hormon oder Botenstoff im Verlauf bestimmt werden, z.B. Gastrin beim Zollinger-Ellison Syndrom oder das Serotonin-Abbauprodukt 5-Hydroxy-Indolessigsäure im Urin oder Serotonin im Serum beim Karzinoidsyndrom. Als gut geeigneter Tumormarker gilt auch das pankreatische Polypeptid (PP), das jedoch weniger oft als CgA als Verlaufsparameter bestimmt wird. Die Höhe der Tumormarker korreliert nicht immer eng mit der Tumormasse, allerdings gilt ein schneller Anstieg von CgA als prognostisch ungünstiges Zeichen für den Krankheitsverlauf. Prinzipiell sollten Tumormarker erst nach der Diagnosesicherung eines NET und nicht zum Screening bei Verdacht bestimmt werden, um eine teure und unnötige Überdiagnostik zu vermeiden. So können CgA Erhöhungen auch bei der chronisch atrophischen Gastritis, bei Niereninsuffizienz oder bei unspezifischen Erkrankungen vorkommen.

Bei der bildgebenden Diagnostik haben sich als Standarddiagnoseverfahren Ultraschall, Szintigraphie, CT, MRT und endoskopische Untersuchungen bewährt. Kontrastmittelverstärkter Ultraschall, Endosonographie und vor allem die Positronen-Emissionstomographie in Kombination mit der Röntgen-Computertomographie (PET/CT) können als Weiterentwicklungen dieser Techniken die Sensitivität und Spezifität der Diagnosestellung erheblich verbessern. Generell empfiehlt es sich ein funktionell-bildgebendes Verfahren zur Ganzkörperdiagnostik und ein möglichst hochauflösendes, gezieltes bildgebendes Verfahren einzusetzen, wie dies auch in den Leitlinien empfohlen wird.

Übersichtsverfahren basieren auf dem nuklearmedizinischen Nachweis der NETs aufgrund Bindung oder Aufnahme markierter Radiopharmaka durch die Tumorzellen. Die Tumorszintigraphie mit  123Iod-Methajodbenzylguanidin (MIBG) ist das (in Europa) am längsten eingeführte nuklearmedizinische Verfahren. MIBG wird durch vesikuläre Monoamintransporter in die Zellen aufgenommen. Erheblich sensitiver zum Nachweis von Somatostatinrezeptoren auf den NETs sind markierte Peptide. Hierzu zählen Somatostatinanaloga wie Octreotidacetat oder andere Somatostatinrezeptoranaloga, die mit 111Indium (Octreoscan) oder 99mTechnetium markiert werden. 111Indium-Octreotide (OctreoScan) gilt derzeit noch als Goldstandard in der nuklearmedizinischen Diagnostik der NETs. Erheblich sensitiver - Detektion von 40 - 60% mehr Tumorläsionen - und spezifischer sind jedoch 68Gallium-markierte Rezeptorliganden wie 68Gallium-DOTA-TOC, 68Gallium-DOTA-NOC oder 68Gallium-DOTA-TATE, die zur Positronen-Emissionstomographie in Kombination mit der Röntgen-Computertomographie (Rezeptor-PET/CT) eingesetzt werden. Mit dem auf 68Gallium-markierten Peptiden basierenden Rezeptor-PET/CT können nahezu alle gut differenzierten NETs (WHO 1-2) und andere neuroendokrine Tumoren mit einem hohen Somatostatinrezeptorbesatz bis zu einer Größe von wenigen Millimetern dargestellt und genau lokalisiert werden (Abb. 1). Die schlecht differenzierten NETs (WHO Grad 3), die sich durch eine hohe Proliferationsrate und einen gesteigerten Glukoseumsatz auszeichnen, können besser mittels 18F-2-Deoxy-2-Fluor-D-Glukose (FDG) im PET/CT nachgewiesen werden. Bei den gut differenzierten NETs ist hingegen häufig kein erhöhter Glukosestoffwechsel nachweisbar. Die Kombination des PET-Verfahrens mit der Röntgen-Computertomographie („anato-molecular imaging“) erlaubt die gleichzeitige exakte anatomische Lokalisation der NET-Herde. Sofern kein PET/CT zur Verfügung steht, sollte nach dem Übersichtsverfahren (Octreotid-Szintigraphie plus SPECT) die befallene Regionen morphologisch dargestellt werden (z.B. mittels MRT oder CT), idealerweise gefolgt von einer Bildfusion von SPECT und CT mittels Software.

Abb. 1 Ganzkörper-Rezeptor-PET/CT mit 68Ga-DOTA-NOC.

Links Übersichtsbild (MIP) mit Nachweis einer disseminierten Metastasierung (Paragangliom/Phäochromozytom-Syndrom), rechts transversale PET/CT-Einzelschnitte. Metastasen kommen in folgenden Lokalisationen zur Darstellung (von oben links nach unten rechts): beidseits retroorbital (klinisch Exophthalmus), in der Galea des Schädels, parajugulär in einem Lymphknoten (ein gleichzeitig bestehender Abszess der Halsregion zeigt keine erhöhte raceraufnahme), mediastinale/paraaortale und paraoesophageale Lymphknoten, intrakardial (Bestätigung im Echokardiogramm) und abdominell präsakral. Insgesamt waren über 60 Metastasenlokalisationen nachweisbar. Nach drei adiorezeptortherapien kam die Patientin in eine über zwei Jahre anhaltende partielle Remission.

Die Sensitivität und Spezifität der radiologischen Schnittbilddiagnostik hängt weitgehend von technischen Faktoren wie Gerätetypus und Einsatz von Kontrastmitteln ab. Generell wird die Computertomographie als das grundlegende Verfahren empfohlen und die Kernspintomographie eher für Problemfälle. In den Leitlinien werden beide Verfahren als gleichwertig betrachtet. Die Kernspintomographie kommt primär beim Nachweis von zerebralen Filiae, bei kleinen Lebermetastasen, vor Leberresektionen sowie bei Raumforderungen im kleinen Becken und zum Nachweis ossärer Metastasen zum Einsatz. Für den  radiologischen Nachweis von NETs gelten die gleichen Grundsätze wie für andere Tumoren, sodass die Wahl der Methode von Sensitivität, Spezifität, Verfügbarkeit, Erfahrung und Strahlenbelastung abhängig gemacht werden sollte. Die eleganteste und schnellste Lösung für das Staging von Patienten mit NETs bietet die Kombination eines hochsensitiven Verfahrens (68Ga DOTA-SMS Rezeptor-PET) mit einem integriertem CT (PET/CT) zur genauen anatomischen Lokalisation (Abb. 2). Von besonderer Bedeutung ist die Rezeptor-PET/CT auch in der Therapieverlaufskontrolle, da neben der Größe der Läsionen auch der Rezeptorbesatz mit beurteilt werden kann, was wiederum für die Entscheidung, welche weitere differenzierte Therapie erfolgen soll, von großer Wichtigkeit ist (Abb. 3).

Abb. 2 CUP-Syndrom (bioptisch Nachweis von Metastasen eines NET in der Leber). Im 68Ga-DOTA-NOC Rezeptor-PET/CT Detektion des Primärtumors in der Pankreaskauda (Bild rechts unten, im CT noch keine eindeutig pathologischen Veränderungen) sowie ausgedehnter rezeptorpositiver Leberfiliae.
Abb. 3 68Ga-DOTA-NOC Rezeptor-PET/CT:
Nachweis Somatostatinrezeptor-positiver Leber-, Lymphknoten- und Knochenmetastasen.
Abb. 4 Verlaufskontrolle nach Radiorezeptorttherapie mittels 68Ga-DOTA-NOC PET/CT:
komplette Remission nach dem 2. Kursus sowohl nach molekular-bildgebenden Kriterien im PET, als auch morphologisch im CT. Rezidiv der Lebermetastasen nach über 12 Monaten in differenter Lokalisation.

Der transabdominelle Ultraschall ist das am häufigsten eingesetzte bildgebende Verfahren. Zwar ist die Sensitivität mit  50-80 % begrenzt, diese kann jedoch mit speziellen Verfahren Bildaufbreitungsverfahren wie tissue harmonic imaging erhöht werden oder durch den Einsatz von Kontrastmittel, das die Sensitivität und Spezifität vor allem beim Nachweis von Lebermetastasen deutlich erhöht. Allerdings weisen Metastasen von NETs in der Leber nicht regelhaft eine Hypoechogenität in der portalvenösen Kontrastmittelphase auf, im Gegensatz zu Metastasen anderer Tumore. Der Ultraschall hat als dynamische Untersuchung den unbestreitbaren Vorteil, dass in der Interaktion mit dem Patienten schmerzhafte Regionen gezielt untersucht und zudem funktionelle Aussagen getroffen werden können, z.B. zur Durchblutung oder der Darmtätigkeit. Die Ultraschalluntersuchung erlaubt auch in gleicher Sitzung die gezielte und kontrollierte Gewebentnahme oder Punktion. Der transabdominelle Ultraschall ist somit das „Arbeitspferd“ beim Staging der Patienten. Der endoskopische Ultraschall (EUS) erlaubt die genaueste Analyse aller Organe, die dem oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt benachbart sind. Insbesondere für die Beurteilung des Pankreas, der Gallenwege oder der Wand des Duodenums oder des Magens sowie bei Rektumtumoren ist der EUS ein unverzichtbarer Bestandteil der Bildgebung, ebenso zur Überwachung kleiner NETs des Pankreas bei der MEN1-Erkrankung durch die exzellente Auflösung im Millimeterbereich. Allerdings ist das Verfahren wie der transkutane Ultraschall auch sehr untersucherabhängig. Der endoskopische Ultraschall erlaubt zudem durch die gezielte Punktion mit einer 19-G Nadel eine Gewebeentnahme zur zytologischen oder idealerweise zur histologischen Analyse. Auch therapeutische Eingriffe werden zunehmend über den endoskopischen Ultraschall durchgeführt, wie die Entlastung von Abszessen oder infizierten Pseudozysten oder die Ableitung von Galle oder Pankreassekret, sofern eine ERCP nicht möglich ist. Die therapeutische Endosonographie kann auch zur therapeutisch zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden (Plexus coeliacus-Blockade).

Endoskopische Untersuchungen sind notwendig bei der Suche nach einem Primärtumor im Gastrointestinaltrakt. Rektale NETs werden häufig zufällig im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie als polypöse Raumforderung abgetragen und oft erst nach histologischer Untersuchung als solche erkannt. Die NETs im terminalen Ileum können nicht immer retrograd über die Bauhin’sche Klappe im Rahmen einer Koloskopie  erkannt werden, in diesem Fall kann die Lokalisation des Primärtumors möglicherweise durch eine Kapselendoskopie oder eine Doppelballonenteroskopie gesichert werden. Eine wichtige Rolle spielt die Endoskopie auch bei der Diagnose der NETs des Magens, die oft gleichzeitig bei den Typ 1 NETs endoskopisch durch Polypektomie oder Mukosektomie abgetragen werden können.

Literatur auf Anfrage bei den Verfassern.

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