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Lokoregionäre Therapie

Lokale interventionelle Therapieoptionen

In uni- und multimodalen Behandlungskonzepten von neuroendokrinen Tumoren (NET)

Endokrine oder neuroendokrine Tumore sind im Falle einer aktiven Hormonproduktion mit einem "hyperfunktionellen" Syndrom vergesellschaftet oder manifestieren sich durch ein lokal expansives Wachstum und / oder eine progressive Aussaat im Verlauf. Im Falle hormonell aktiver NET steht die Hormonwirkung als Leitsymptom zumindest bis zum Auftreten lokaler Probleme im Vordergrund. Neben den seltenen genuinen Lebertumoren metastasieren zahlreiche der NET während ihres oftmals längeren Krankheitsverlaufes in die Leber, was in deren Position als Filter im portalen und cavalen Kreislauf begründet ist. Je nach Art des Primärtumors ist in bis zu 80% der Fälle eine Lebermetastasierung zu erwarten. Dieser Leberbefall stellt oft auch den überlebensentscheidenen Faktor dar. 
Auch wenn das chirurgische Vorgehen unter dem Gesichtspunkt der Kuration nach wie vor der Goldstandard ist, bleibt festzustellen, dass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weniger als 1/3 der Patienten kurativ operabel ist. Durch die Einführung neuer therapeutischer Ansätze, wie der Radiorezeptortherapie, verbesserte Protokolle der systemischen Chemotherapie und die Einführung neuer interventioneller Techniken konnte in jüngster Zeit sowohl eine Verbesserung hinsichtlich der potentiellen Kurabilität des Tumorleidens, als auch ein Verbesserung in Bezug auf das Langzeitüberleben und die Lebensqualität bei den z. T. sehr langen Krankheitsverläufen erreicht werden.

Zur Zeit eingesetzte lokale Therapieverfahren

Insbesondere in der Phase des isolierten Befalls der Leber stellt die lokoregionäre Therapie ein sinnvolles Konzept zur Verbesserung der Prognose und Lebensqualität dar. Neben thermischen Verfahren, wie der Kryotherapie (KRYO), Radiofrequenz-thermoablation (RFTA), der Laserinduzierten interstitiellen Thermoablation (LITT) und chemischer Verfahren wie der Ethanolinjektion (PEI) oder Essigsäureinjektion (PAI) hat sich die transarterielle Chemoembolisation (TACE) eine dominante Stellung unter den lokal ablativen Verfahren erobert. In jüngerer Zeit wird sie durch ein weiteres Embolisationsverfahren, die selektive interne Strahlentherapie (SIRT) ergänzt. Weiterhin besteht die Möglichkeit durch eine Pfortaderembolisation  (PFE) Patienten zu einer erweiterten Leberresektion (Trisektorektomie) zu konditionieren und eine kurative Resektion zu erreichen.

Thermische Therapieverfahren (KRYO, LITT, RFTA)

Unter den thermisch wirkenden Verfahren haben die Kryotherapie (KRYO) und die laserinduzierte interstitielle Thermoablation (LITT) trotz guter Ergebnisse wegen ihres erheblichen Aufwandes und der mit ihnen verbundenen Kosten nur eine vergleichsweise geringe Verbreitung gefunden. Die thermischen Therapieverfahren werden gegenwärtig von den radiofrequenzbasierten Systemen dominiert, die derzeit hauptsächlich von interventionellen Radiologen, aber zunehmend auch von Chirurgen und z. T. auch Gastroenterologen und Pneumologen eingesetzt werden. Auch die Organgebiete haben sich hier zunehmend erweitert: Haupteinsatzgebiet ist nach wie vor die Leber, jedoch werden in wachsender Zahl auch erfolgreich Tumore/Metastasen an Niere, Lunge, Wirbelsäule, Sakrum und anderen ossären Lokalisationen behandelt.
Grundsätzlich ist bei der RFTA zwischen monopolaren und bipolaren Systemen zu unterscheiden, wobei sich die bipolaren Systeme in der Praxis zunehmend durchsetzen. Dies ist zum einen aufgrund ihrer einfacheren Handhabung (keine Neutralelektroden erforderlich) begründet, zum anderen in der Option auch größere Tumore (bis 5cm Durchmesser, in Einzelfällen bis 6 cm TU-Durchmesser) zu therapieren und  mit einem ausreichend breiten tumorfreien Rand eine sichere "A0"-Ablation analog zur chirurgischen R0-Resektion  zu erreichen. Aufgewogen wird diese Möglichkeit durch die Erfordernis MRT- oder CT-gestützt bis zu 6 Sonden zu platzieren und simultan anzusteuern, was in der Praxis mitunter schwierig zu erreichen ist. Demgegenüber bieten monopolare Systeme bei kleinen Herden und z.B. Verwendung der LeVeen-Nadel  eine einfache und sichere Platzierung, erlauben jedoch eine sichere Tumordestruktion nur bis zu einer Grenze von 2cm.

Abb. 1 RFTA des Os Sacrum, bipolar - CT-gesteuerte Platzierung von 4 Applikatoren in einer Sacrum-Filia vor Thermoablation untere Reihe Lage der Applikatoren im Tumor, deutlich erkennbar die Isolatoren der bipolaren Sonden als schmaler (dunkler) Ring.

Beiden Verfahren gemeinsam ist eine Destruktion des Gewebes infolge Aufwärmung auf Temperaturen zwischen 60–100°C. Diese wird z.B. im Falle des bipolaren Celon#-Systems durch die Anlage eines hochfrequenten Wechselstromes erreicht, der  infolge der Induktion von Reibungswärme durch Ionenbewegung zu einer Aufwärmung des Gewebes führt. Problematisch können der Zielregion eng anliegende große Gefäße sein. Hier ist ein Kühleffekt durch den Blutfluß zu erwarten, der das Risiko einen vitalen Tumorrest am Ende der Intervention zu erhalten, erhöht. Lösungsstrategien sind die passagere Blockade des Bluteinstromes durch die Einlage eines Ballonkatheters oder die vorausgehende Embolisation des Zielgebietes. Alternativ ist der Wechsel auf ein laparaskopisches oder ein offen-chirurgisches Vorgehen mit passagerer Unterbindung der Gefäße (Pringle-Manöver) möglich. Letztere Varianten bieten auch die Möglichkeit bei zu großer Nähe anderer vitaler Strukturen, z. B. Hohlorgane, die RFTA sicher durchzuführen.

Chemolyseverfahren (PEI, PAI)

Bei sehr kleinen Tumorherden (bis max. 2 cm) kann  eine Tumordestruktion auch durch eine Koagulation des Gewebes infolge der Applikation von 95% Ethanol (PEI) oder konz. Essigsäure (PAI) erreicht werden. Beide, schon ältere Therapieverfahren sind heute zunehmend durch die thermischen Ablationsverfahren verdrängt worden, finden jedoch noch in Einzelfällen Anwendung wenn eine thermische Ablation oder eine Embolisation nicht möglich ist. Bei Tumoren > 2 cm stellen sie keine sinnvolle Therapieoption dar. Die Durchführung ist technisch einfach: nach Lokalisation des Herdbefundes in einem bildgebenden Verfahren wird in Lokalanästhesie über eine zentral eingebrachte Nadel das mit Kontrastmittel markierte Lysat langsam in den Tumor perfundiert, bis das Tumorparenchym einschließlich des Tumorrandes aufgefüllt ist, wobei die Anwendung des Verfahrens auf Tumore mit einer nachweisbaren Tumorkapsel beschränkt ist.

Embolisationsverfahren (TACE, SIRT, PFE)

Die Embolisationsverfahren dominieren heute die lokal ablativen Behandlungsstrategien bei NET, da infolge der Tumorgröße oder auch der Zahl der Herde thermische Verfahren oft nicht mehr zur Anwendung kommen können. Aufgrund ihrer Dominanz in den lokal ablativen Behandlungsregimen und ihrer Bedeutung für multimodale Therapieansätze sollen die Embolisationsverfahren hier stärker ausgeführt und kritisch beleuchtet werden. 

Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

Die (TACE) wird neben rein palliativen Ansätzen heute vermehrt auch im Rahmen neuer multimodaler Therapiekonzepte zur Tumormassenreduktion mit dem Ziel eines „downsizings“ und einer sekundär erreichbaren Resektabilität sowie zur lokalen Tumorkontrolle als „bridging“ vor einer geplanten Transplantation eingesetzt. Auch im Fall eines „hyperfunktionellen Syndroms“ durch hormonproduzierende Tumore ist die TACE ein guter Therapieansatz, da nicht nur der Tumor selbst angegriffen, sondern auch die Perfusion der Tumorstrombahn ausgeschaltet und somit die hormonelle Ausschwemmung rasch unterbunden wird.

Abb. 2 vollst. präoperative TACE eines hormonaktiven NET der Leber - Vollständige TACE mit DC-Beads + Doxorubicin und zusätzlicher Auffüllung der Tumorstrombahn mit Lipiodol bei hormonaktivem NET mit konsekutiver mass. Hyperkalzämie.
Abb. 3 intraoperativer Situs aus Abb. 2 - erkennbar ist der vollst. embolisierte Tumor und der tumorfreie Resektionsrand

Prinzip der TACE

Die TACE baut auf der unterschiedlichen Gefäßversorgung von Lebertumoren und gesundem Leberparenchym auf. Während je nach Tumortyp Raumforderungen der Leber bis zu 95 % arteriell versorgt sind, wird das normale Leberparenchym nur zu ca. 25% aus der arteriellen Strombahn ernährt. Daher wird bei der Embolisation des arteriellen Systems das normale, über die portalvenöse Strombahn versorgte  Leberparenchym weitgehend geschont, während im Tumorgewebe ischämische Nekrosen verursacht werden. Die Embolisation der tumorversorgenden Gefäße wird mit der lokalen superselektiven Applikation von Zytostatika kombiniert und dadurch eine überadditive Wirkung gegenüber beiden Einzelverfahren erreicht. Diese ist zum einen durch eine langsame Leberpassage, zum anderen durch eine mögliche Wirkungsverstärkung bei Hypoxie bedingt. Infolge der Leberclearance und der langen Verweildauer im Tumor werden die systemischen Effekte der Zytostatika minimiert und die Chemoembolisation besser toleriert, als die systemischen Chemotherapien.

Indikation/Kontraindikation der TACE

Während die 1978 durch Yamada eingeführte TACE des HCC als Standardverfahren in den Therapieoptionen zum Downstaging oder zur Tumorkontrolle anzusehen ist, wird sie in der Behandlung von Leberfiliae, besonders auch der NET, der colorektalen Karzinome und der Mammakarzinome seit den 90er Jahren eingesetzt, aber kontrovers diskutiert. Allen Ansätzen gemeinsam ist jedoch, dass eine TACE nur bei solchen Tumoren/MTS sinnvoll ist, die eine Hypervaskularisation erkennen lassen. Abweichend zu dieser herrschenden Meinung konnte jedoch auch mehrfach gezeigt werden, dass bei superselektiver Sondierung der Tumorstrombahn auch bei niedrig vaskularisierten Tumoren ein guter therapeutischer Effekt zu erreichen ist. 
Kontraindikationen zur TACE sind ein  Tumorbefall von > 75% der Leber, ein schlechter Allgemeinzustand (Karnowsky-Index < 50%) und eine höhergradig eingeschränkte Leberfunktion (Quick < 40%, PTT > 45s, Albumin <2g/dl) sowie eine Obstruktion der Gallenwege (Bilirubin >3 mg/dl) oder ausgeprägter Aszites. Eine floride Infektion oder Myelondepression (Leukozyten < 2000/ml und Thrombozyten < 70.000/µl) sind ebenfalls Kontraindikationen zur TACE. Der Pfortaderverschluß stellt prinzipiell eine Kontraindikation zur TACE dar, bei guter  Kollateralisation kann jedoch in Ausnahmefällen eine superselektive Chemoembolisation durchgeführt werden. Eine weitere, relative Kontraindikation bilden biliodigestive Anastomosen, insbesondere, wenn von einer bakteriellen Besiedlung der Gallenwege auszugehen ist.

Zur Zeit stehen grundsätzlich zwei Ansätze der TACE zur Verfügung:

  • Klassische TACE mit Suspensionen aus Zytostatika und Embolisationsmedien. Der Verschluß der Tumorstrombahn kann prinzipiell durch Mikrosphären, Lipiodol, Polivinylakohol (PVA) oder Gelfoam erfolgen. Als Zytostatika finden Adriamycin, Mitomycin, Cisplatin, Doxorubicin, 5-Fluorodeoxyuridin, 5-Fluorouracil, Dacarbazin, Streptozotocin in unterschiedlichen Kombinationen und im Gemisch mit verschiedenen Embolisations¬medien Verwendung. Ein einheitliches Therapiekonzept hat sich bisher noch nicht durchsetzen können. In unserer Einrichtung hat sich die Kombination von Cisplatin/Epirubicin mit Lipiodol bewährt. Das Verfahren ist dem neuen, unter (b) beschriebenen Vorgehen unterlegen, erlaubt jedoch bei schwierigen Gefäßverhältnissen die halbselektive Embolisation aus der Wedge-Position, da die akzidentell mitembolisierte gesunde Leberstrombahn nach Abräumen des Lipiodols durch das RES rekanalisiert. Damit findet diese Form des Vorgehens nach wie vor ihre Anwendung bei nicht möglicher superselektiver Sondierung der Tumorstrombahn. Typisch ist die lange Speicherung des Lipiodols im Tumor, die eine Abgrenzung gegenüber Kontrastmittel im CT behindert und die weitere Verlaufskontrolle erschwert. Auch hier sind Nekrosen im Tumor zu beobachten, eine vollständige Tumordestruktion wird jedoch kaum erreicht.
  • DC-Bead-TACE. Im Jahr 2005 wurde diese Form der superselektiven TACE eingeführt. Hier fungieren Mikrosphären, an deren Oberfläche hochlösliches Doxorubicin adsorbiert wird als Embolisationsmedium. Im Tumor wird das Zytostatikum über einen Zeitraum von 14 Tagen gegen Wasser abgetauscht und protrahiert freigesetzt. Das Verfahren ist im Vergleich zur klassischen TACE (a) weitaus wirksamer, da die Mikrospären im Austausch gegen das Zytostatikum Wasser aufnehmen, weiter quellen und die Strombahn final verschließen. Da eine Rekanalisation oder ein Abtransport über das RES nicht möglich sind verlangt das Vorgehen eine explizite superselektive Sondierung der Tumorstrombahn. Typisch ist die Bildung von Gaseinschlüssen im Tumor in den Folgetagen. Diese ist durch den raschen Tumorzerfall bedingt und nicht als Zeichen eines Abszesses zu werten. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Kolliquationsnekrose des embolisierten Areals und einer zystischen Konversion während der folgenden Wochen. Bei vollständiger Embolisation schrumpft dieses Areal im Verlauf der Folgemonate infolge einer Resorption des abgebauten Materials.    
Abb. 4 superselektive TACE mit DC-Beads bei multilokulärem Befall, Angio und CT-Befund - Superselektive TACE in mehreren Sitzungen bei multilokulärem Befall der Leber mit Filiae eines NET. Angiographie und CT-Befund. Superselektive Angiographie der Einzelherde, in der unteren Reihe 2. Bild v. li: Befund nach der 2. Sitzung: ein Großteil der Herde ist bereits embolisert (erkennbar als helle, kreisförmige Aussparungen), das Leberparenchym ist weiter kontrastiert. CT obere Reihe vor Embolisation; CT untere Reihe 14 Tage nach TACE.

In beiden Fällen erfolgt die Embolisation nach transfemoralem Zugang unter fluoroskopischer Kontrolle um einen Reflux des Embolisates in die großen Arterien zu vermeiden und die A. gastroduodenalis und A. cystica zu schonen. 

Neben den üblichen Risiken der Angiographie: Blutung, Aneurysma spurium, art. Embolie, Gefäßverschluß und Kontrastmittelreaktionen muss über spezifische Risiken der TACE aufgeklärt werden. Neben einem raschen Tumorzerfall mit Postembolisationssyndrom und Tumorzerfallsfieber können Leberteilnekrosen bis hin zum Leberversagen auftreten. Diese Komplikationen sind selten. Noch seltener treten Nekrosen der Gallenwege und Cholangitiden oder Abszesse auf. Die geringe Rate des Auftretens dieser seltenen Komplikationen wird nur durch eine superselektives Vorgehen gewährleistet, bei unselektivem Vorgehen ist mit einer Erhöhung der Komplikationsrate zu rechnen.  In unserer Einrichtung hat sich die Prämedikation der Patienten mit 15 mg (Dipidolor#); 2000 mg Ampicillin/1000 mg Sulbactam und 4 mg Odensatron (Zofran#) als Kurzinfusionen periprozedural bewährt. Ein Postembolisationssyndrom (s.o.) tritt nur selten auf.

Eine Kontrolle des Therapieerfolges und der Embolisatverteilung sollte nach 4- 6 Wochen im CT-Abdomen erfolgen. Da Lipiodol sich bereits nativ hyperdens im CT darstellt, kann die Absättigung der Raumforderung und eine evtl. Verschleppung des Embolisates leicht beurteilt werden. Zur Prüfung auf noch vorhandenes vitales Resttumorgewebe sollten nach klassischer TACE primär die Dopplersonographie, ggf. die KM-unterstützte Lebersonographie oder ein KM-MRT der Leber Anwendung finden, da infolge der inhomogenen Embolisatverteilung die Beurteilung der Tumorvitalität im KM-CT erschwert ist. Bei noch nicht vollständiger Embolisation oder neu nachweisbarem vitalem Tumor in der Randzone kann nach 4 - 6 Wochen eine Reembolisation erfolgen. Im Falle der DC-Bead-TACE empfiehlt sich ein 4-Phasen-CT mit KM, da bei gleicher Methode zum einen ein leichterer Vergleich zur präinterventionellen Bildgebung zu ziehen ist, zum anderen infolge der besseren Ortsauflösung die lokale Gefäßsituation vor einer evtl. Reintervention gleich mitbeurteilt werden kann.

SIRT

Prinzip der SIRT
Ziel der selektiven internen Strahlentherapie (SIRT) ist eine hohe Strahlendosis in das Tumorgewebe einzubringen und das umgebende Gewebe nur gering gegenüber der Strahlung zu exponieren. Dazu werden Strahler kurzer Reichweite, z. B. 90Y (ß-Strahler) an ein geeignetes Trägermedium (Glas- oder Harzmikrosphären) gebunden. Analog zum Vorgehen bei der TACE werden die Mikrosphären nach Katheterisierung der tumortragenden Gefäßprovinzen langsam mit dem arteriellen Blutstrom eingewaschen. Anders als bei der TACE ist wegen der potentiell hohen Strahlenbelastung des Untersuchers in der Regel keine mehrfache superselektive Sondierung der Tumorstrombahn möglich. Der Führungskatheter wird in der Hauptstrombahn der tumortragenden Leberseite (re oder linke Leberhälfte) platziert und das Embolisat langsam und fraktioniert eingewaschen. Ähnlich der halbselektiven Embolisation aus einer wedgeposition folgen die im Falle der SIRT sehr kleinen Mikrosphären (30 – 100 µm) dem Blutfluß und reichern sich vor allem in der hypervaskularisierten Tumorstrombahn stark an. Am Ende des Eingriffs ist hier neben der Devaskularisation der Tumorstrombahn eine starke Strahlenleistung im Zielvolumen erreicht.

Abb. 5 Isodosenverteilung bei der SIRT im Zielvolumen
Abb. 6 Verlauf vor und 15 Monate nach SIRT bei mult. Filiae eines NET mit Vollremission der Befunde.

Unsere eigenen Erfahrungen beziehen sich auf den Einsatz harzgebundener Mikrosphären (SIR-Sphären der Fa. Sirtex), die 90Y, einen reinen, Hochenergie-ß-Strahler mit einer Halbwertzeit von 54,2 h Tagen. Pro Partikel sind 50 Bq konjugiert, die maximale emittierte Energie Eemax liegt bei 2,27 MeV, die durchschnittliche emittierte Energie Eex liegt bei 0,93 MeV, die Reichweite der Strahlung im Gewebe zwischen 11 und 2,5 mm. Nach einem Zeitraum von 11 Tagen sind durchschnittlich 94% der Strahlung in das Zielvolumen abgegeben, der Wirkungszeitraum der SIRT ist somit mit dem Verlauf der Zytostatikafreisetzung aus den Konjugaten mit DC-Mikrosphären (vollst. Abgabe nach ca. 14 Tagen) vergleichbar. Der eigentlichen SIRT vorausgehend muß ein Coiling der A. gastroduodenalis und ggf. auch der A.cystica erfolgen um eine Fehlverteilung des Embolisates mit nachfolgenden schweren Ulcerationen/Gewebenekrosen auszuschließen. Ebenso ist ein vorausgehender Technetium-Test zur Shuntvolumenbestimmung eine unbedingte Voruassetzung, da ein Shuntvolumen von > 20% eine SIRT ausschließt.

Indikation/Kontraindikation/Risiken der SIRT

Die SIRT ist gut zur Behandlung eines multilokulären Befalls der Leber geeignet, da im Vergleich zur TACE eine „flächendeckende“ Applikation des Therapeutikums möglich ist. Anders als bei der TACE ist die Embolisationswirkung weniger ausgeprägt und damit ein geringeres Risiko für das Auftreten von Perfusionsschäden im normalen Leberparenchym  gegeben. Voraussetzung ist eine Hypervaskularisation der Tumore. Ist die Tumorvaskularisation nur gering im Vgl. zum umgebenden Leberparenchym ist eine SIRT kontraindiziert, da hier nur ein geringerer therapeutischer Effekt in Zielvolumen, aber eine erhöhte Strahlenlast im Leberparenchym zu erwarten ist. Hauptrisiko der SIRT ist die Strahlenhepatitis, u.U. gefolgt von einem konsekutivem Leberversagen. Das Risiko ist insbesondere bei einem erhöhten Bilirubinspiegel/Galleabflussstörungen erhöht sodass ein Gesamt-Bilirubinspiegel von 2 mg/dl als absolute Kontraindikation anzusehen ist. Ebenso ist die Indikation bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kritisch zusehen. Als Anhaltswert zum Ausschluß einer SIRT kann hier z.B. ein Serumalbumin von < 3 mg/dl und eine Erhöhung der ASAT/ALAT um mehr als das 5fache der Norm angesehen werden. Solche, als Hochrisiko einzustufende Patienten profitieren von einer SIRT nicht, ihr Überleben ist mit 108 Tagen nach Therapie gegenüber dem Überleben von Niedrigrisiko Patienten mit 466 Tagen deutlich verkürzt. Von einer SIRT bei Hochrisikopatienten (s.o.) ist daher abzuraten. Analog zur TACE ist bei vorbestehenden biliodigestiven Anastomosen die Indikation sehr streng zu stellen, da im Falle einer bakteriellen Besiedlung der Gallenwege von einem erhöhten postinterventionellen Abszessrisiko auszugehen ist.

Pfortaderembolisation (PFE)

Die Pfortaderembolisation (PFE) stellt einen Sonderweg in der kurativen Therapie eines isolierten, unilateralen (zumeist rechts) Leberbefalls dar, wenn eine kurativer chirurgischer Ansatz geplant ist. Grundlage des Konstruktes ist die erweiterte Leberresektion (Trisektorektomie) als R0-Resektion. Diese ist nur bei einem ausreichenden Volumen der verbleibenden prospektiven Restleber durchführbar. Bei zu kleinem prospektiven Restlebervolumen (< 0,5% Körpergewicht) kann eine Hypertrophie der Restleber induziert werden. 

Prinzip der PFE:
Dazu können grundlegend die Embolisation der arteriellen und der portalvenösen Strombahn der tumortragenden Seite Anwendung finden. Aufgrund der überwiegenden Versorgung der Leber aus dem portalen Kreislauf (ca. 75 %) ist die arterielle Embolisation jedoch der Pfortaderembolisation in der Induktion des Leberwachstums deutlich unterlegen. Nach transkutaner ultraschall- und röntgengestützter Punktion des tumortragenden Pfortaderstromgebietes erfolgt die schrittweise Embolisation der einzelnen Segmente mit Lipiodol#/Histoacryl# oder Partikeln. Die zentralen Pfortaderanteile der betreffenden Leberseite werden durch abwerfbare Ballons oder Metallspiralen (Coils) verschlossen. Als chirurgische Alternativen stehen die offene Ligatur der Pfortader oder die transmesokolische Pfortaderembolisation nach Freilegung der Mesenterialvene zur Verfügung, finden  aber aufgrund ihrer großen Invasivität in der Praxis nur in Sonderfällen Anwendung. Die Embolisation führt zu einer vollständigen Ausschaltung der Pfortaderperfusion der betroffenen Seite und damit zum Untergang embolisierter Leberanteile. Die kontralaterale Seite hypertrophiert infolge einer Hyperperfusion und der gleichzeitigen Freisetzung von Wachstumsmediatoren.

Abb. 7 Pfortaderembolisation: Durchführung mit zentralem Coiling und nachfolgendem Verschluß der Pfortaderäste mit Histoacryl/Lipiodol
Abb. 8 CT vor und 4 Wochen nach Pfortaderembolisation und Trisektorektomie.
Deutliche Hypertrophie des verbliebenen Segmentes 2/3.

Indikation/Kontraindikation/Risiken

Unklar ist die Frage der parallelen Induktion des Tumorwachstums in der embolisierten Restleber; zumindest einige Studien zeigen außer einer gewünschten Hypertrophie des gesunden Leberlappens auch ein Ansteigen des Tumorvolumens in der embolisierten Hemisphäre um 20 – 50 %. Dies kann bei einem Teil der Patienten zur sekundären Inoperabilität führen. Ebenso können (selten) zuvor nicht bekannte Mikrometastasen in den vermeintlich gesunden Lebersegmenten aufwachsen. Während diese noch bis vor wenigen Jahren eine absolute Kontraindikation zur Trisektorektomie darstellten, kann heute im Einzelfall bei günstig gelegenen Einzel-MTS in der prospektiven Restleber und ausreichendem Lebervolumen zunächst eine RFTA der Filia ausgeführt und ggf. nachgeschaltet die Trisektorektomie doch noch durchgeführt werden. Dieses sehr ausgedehnte Vorgehen ist jedoch als Einzelfallentscheidung anzusehen und in dieser Form nicht durch Studien belegt. Wenn Tumorherde nahe der geplanten Resektionsgrenze liegen, sollte der PFE eine superselektive TACE der betroffenen Tumoranteile vorgeschaltet werden um eine Tumoraussaat in die prospektive Restleber nach Möglichkeit zu unterbinden. Die Indikation zu einem kombinierten Vorgehen sollte sehr streng gestellt werden, da bei gleichzeitigem Angriff auf das arterielle und das portale Versorgungssystem das Risiko einer schweren Leberschädigung erhöht ist. Gleichzeitig wird jedoch auch die Effektivität der Wachstumsinduktion gesteigert. 

Trotz der möglichen o.g. Einschränkungen ist die präoperative Pfortaderembolisation heute ein wichtiges Instrument spezialisierter leberchirurgischer und radiologischer Zentren im interdisziplinären Vorgehen bei der kurativen Behandlung fortgeschrittener Lebertumoren/MTS geworden.

TACE/SIRT/RFTA – wann welches Verfahren?

Die Stärke der Mikrosphären-basierten (DC-Bead)TACE liegt in der Möglichkeit bei superselektiver Anwendung sowohl hypervaskularisierte, als auch schwach vaskulariserte Tumore/MTS der Leber, aber auch der Lunge, Niere und des Pankreas zu behandeln. Ist eine superselektives Vorgehen nicht möglich und trotzdem eine TACE versucht werden, sollte der "klassische Weg" der TACE mit einer Suspension aus Cytostatika (z. B. Cisplatin/Epirubicin) und Lipiodol, einem Ölsäurederivat als Embolisationsmedium, beschritten werden. Liegt ein multilokulärer Befall der Leber mit hypervaskularisierten Tumoren vor, ist die SIRT eine gute Behandlungsalternative. Sollen Einzelherde der Leber behandelt werden (max. 5 Herde mit einem maximalen Tumordurchmesser von 5 cm, "5er-Regel") ist die RFTA perkutan oder wenn nicht möglich offen-chirurgisch oder laparoskopisch vorzuziehen. Oftmals lohnt auch die Kombination embolisierender Verfahren mit anderen lokal-ablativen Methoden oder systemischen Behandlungsansätzen. Beispiele sind in der Tab.... aufgeführt. Welcher uni- oder multimodaler Therapieansatz gewählt wird sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz entschieden werden.

Tab. 1 Kombination der Tumorembolisation mit anderen lokal- oder systemisch wirksamen Therapieverfahren

Lebensqualität

Bei allen Palliativerfahren stellt ihr Einfluß auf Lebensqualität und Hospitalisationszeit einen wichtigen Faktor dar. Bei der TACE sind die Unterschiede in der Verträglichkeit beider Verfahren beachtenswert. In einer eigenen Untersuchung (SF36, VAS, DHI) an insgesamt 514 Fällen zeigte sich bei gleichermaßen superselektivem Vorgehen bei der klassischen TACE mit Lipiodol bei 22% der Patienten ein Postembolisationssyndrom mit Schmerzen, Übelkeit, Fieber und längerdauernder Abgeschlagenheit, während nur 3 % der Patienten nach DC-Bead-TACE über ein Postembolisationssyndrom klagten (zur Studienübersicht siehe Schema 1). Die Hospitalisationszeit nach Intervention war bei vergleichbarer Schwere des Eingriffs nach DC-Bead-TACE im Durchschnitt 2 Tage kürzer. Diese Überlegenheit der Mikrosphären-getragenen DC-Bead-TACE ist aller Wahrscheinlichkeit nach auf die höhere Bindung des Zytostatikums und seine langsamere Freisetzung im Tumor sowie einen nur geringen Auswascheffekt zurückzuführen, während bei der klassischen TACE in den ersten zwei Tagen hohe Plasmaspiegel der Zytostatika nachgewiesen werden können. Bei beiden Verfahren zeigen sich nur äußerst selten Abszesse, im Fall der DC-Bead-TACE kam es nur bei einem von insgesamt 158 Fällen zur Ausbildung eines Leberabszesses, allerdings wiederholt auch bei dem zweiten Kurs. Retrospektiv stellte sich als Ursache eine bakterielle Besiedlung der Gallenwege nach biliodigestiver Anastomose heraus. Diese Beobachtung hat uns motiviert eine biliodigestive Anastomose als relative Kontraindikation (s. d.) für zukünftige TACE anzusehen.

Klinischer Nutzen

Neben einer lokalen Tumorkontrolle mit einem Gewinn an Überlebenszeit ist bei einem Teil der Patienten auch eine Besserung der B-Symptomatik während der Therapie zu verzeichnen. Insbesondere kommt es zu einer Stabilisierung des Körpergewichtes und der Belastbarkeit. Darüber hinaus bietet die lokalablative Therapie einen guten Absatz in der Therapie von Patienten mit sonst schwer therapierbaren Kapseldehnungsschmerzen bei randständigen Lebermetastasen.

Schlussfolgerungen

Mit der lokalen ablativen Therapie stehen hocheffektive Verfahren zur Tumorkontrolle und Tumormassenreduktion zur Verfügung, die aufgrund ihrer vergleichsweise geringeren Invasivität und geringeren Beeinträchtigung des Allgemeinbefindes gut für die palliative Behandlung von NET-Patienten geeignet sind. Darüber hinaus sind sie ein wertvoller Bestandteil multimodaler, kurativer Therapieansätze in Kombination mit anderen systemischen und chirurgischen Therapien.Die Entscheidung über ihren Einsatz sollte gerade auch aufgrund ihrer Einbindung in multimodale Therapiekonzepte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz zwischen Radiologen, Chirurgen, Onkologen, Gastroenterologen und Nuklearmedizinern getroffen werden.

Download english version as PDF: Local Interventional Therapy Options in Unimodal and Multimodal Treatment Concepts for Neuroendocrine Tumors (NET)