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NET der Lunge

Neuroendokrine Tumore der Lunge

Sie zeichnen sich durch neuroendokrine Differenzierung der Zellen und ein relativ indolentes klinisches Verhalten aus. Sie wurden früher zu den bronchialen Adenomen gezählt. Wegen ihres Potentials zu metastasieren, werden sie jedoch heutzutage als maligne Neubildungen betrachtet. Wie neuroendokrine Tumore an anderen Stellen des Körpers leiten sich auch die bronchialen Karzinoide von diffus im Körper verteilten neuroendokrinen Zellen ab.

Neuroendokrine Tumore der Lunge stehen nach den neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts an zweiter Stelle in der Häufigkeit (Tab.1).

1-2% alle Lungentumore
25% aller Karzinoide
80-90% typische Karzinoide
10-20% atypische Karzinoide
70-80% proximal, 20-30% peripher
61% liegen rechtsseitig, v.a. im Mittellappen

Tab. 1: Lungenkarzinoide

Neuroendokrine Tumoren der Lunge treten meist sporadisch auf, jedoch in bis zu 15% im Rahmen eines MEN- I Syndroms. Bronchiale neuroendokrine Tumore machen etwa 1-2% aller Lungentumoren im Erwachsenenalter aus. Bei Kindern zählen sie zu den häufigsten malignen Lungenerkrankungen. Sie präsentieren sich typischerweise erst im späten Jugendalter. Die globale Inzidenzrate liegt zwischen 0,2 bis 2 Fälle auf 100000 Einwohner pro Jahr. In den meisten Untersuchungsserien sind Frauen häufiger betroffen als Männer. Die ansteigende Inzidenz in den letzten Jahrzehnten ist weniger auf eine Zunahme der Häufigkeit zurückzuführen als  auf die bessere bildgebende Diagnostik und differenziertere pathologische Diagnostik, welche heutzutage auch viele asymptomatische Tumoren detektiert. Das Durchschnittsalter, in dem die Diagnose bei  neuroendokrine Tumorengestellt wird, liegt bei 45 Jahren. Eine Assoziation von neuroendokrinen Tumoren und Nikotinkonsum ist nicht bewiesen. Obwohl selten, gibt es familiär ein gehäuftes Auftreten von Karzinoiden.  Patienten mit dem autosomal dominanten Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasie Typ I (MEN I) weisen eine hohe Inzidenz von malignen endokrinen Neubildungen auf. Jedoch wurden auch familiäre pulmonale neuroendokrine Tumore beschrieben, die nicht mit dem MEN-Syndrom assoziiert sind. Histologisch sind bronchiale Karzinoide Teil eines Spektrums von endokrinen Tumoren der Lunge, welche sich eindrucksvoll durch ein unterschiedliches biologisches Verhalten auszeichnen. An dem einen Ende des Spektrums finden sich die typischen Karzinoide. Diese sind hoch differenziert, langsam wachsend und metastasieren selten. Am anderen Ende des Spektrums sind schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome anzutreffen. Das großzellige neuroendokrine Karzinom gleicht biologisch dem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SLCL) mit hochaggressivem Verhalten,  schnellem Wachstum und früher Metastasierung. WHO-Klassifikation Neuroendokrine Tumoren der Lunge waren in der Vergangenheit Gegenstand einer beträchtlichen Kontroverse. Hieraus resultierten multiple, teils unübersichtliche und verwirrende Klassifikationen. Die letzte, allgemein akzeptierte, WHO-Klassifikation ist von 2004. In ihr werden neuroendokrine Tumoren der Lunge in ein klinisch-pathologisches Spektrum eingeteilt, welches von der diffusen idiopathischen neuroendokrinen Zellhyperplasie (DIPNECH) bis hin zum niedrig differenzierten kleinzelligen Bronchialkarzinom und zu den großzelligen neuroendokrinen Tumoren reicht (Tab. 2).

 

TumortypKriterien
Typische Karzinoidtumoren Karzinoidmorphologie und <2 Mitosen/2mm2 (10 HPFs), keine Nekrose und >0,5cm
Atypische KarzinoidtumorenKarzinoidmorphologie mit 2-10 Mitosen/2mm2 (10 HPFs) oder Nekrose (oft punktuell angeordnet)
Großzellige neuroendokrine KarzinomeNeuroendokrine Morphologie (organoide Strukturen mit trabekulären, rosettenförmigen oder palisadenartigen Strukturen)
Hohe Mitoserate >10/2mm2 (10HPFs), im Median 70/2mm2
Nekrose (oft große Regionen)
Zytologische Eigenschaften von NSCLC: große Zellen, kleines Verhältnis von Zellkern zum Zytoplasma, einige Tumoren weisen feines nukleäres Chromatin und fehlende Kukleoli auf, zählen jedoch aufgrund ihrer Zellgröße und ihres reichlichen Zytoplasmas zu den NSCLC.
Positive immunhistochemische Markierung für ein oder mehrere NE-Marker (andere als NSE) und/oder neuroendokrine Granulae im Elektronenemissionsmikroskop.
Kleinzellige neuroendokrine KarzinomeKleine Zellen (normalerweise kleiner als 3 Lymphozyten)
matte Nukleoli
Hohe Mitoserate: >11 Mitosen /2mm2 (10HPFs), im Median 80/2m2 (10HPFs); und
Öfter Nekrosen, sehr häufig große Zonen

 Tab. 2 2004 WHO Kriterien für die Diagnose der neuroendokrinen Tumoren; HPF: high-power field; NSCLC: non-small cell lung carcinoma; NE: Neuroendokrine

TNM- Klassifikation (Link TNM Klassifikation)

Das Staging pulmonaler Karzinoide ist denen von Lungentumoren gleichgestellt. Typische Karzinoide  werden meistens im Stadium I diagnostiziert, währenddessen die atypischen Karzinoide sich bei der Diagnose meist im UICC Stadium II oder III befinden. 

Klinische Merkmale

Die Mehrzahl der Tumoren (80%) entsteht in den proximalen Atemwegen. Die Beschwerden sind meistens durch die Stenosierung der Atemwege infolge der Tumormasse bedingt. Patienten leiden demzufolge unter Husten, Giemen, Luftnot oder wiederkehrenden Infektionen durch Retentionspneumonien im gleichen Lungensegment oder Lungenlappen. Zudem können aufgrund der typischen Hypervaskularisation der Tumoren Blutungen mit Hämoptysen entstehen. Gelegentlich treten Brustschmerzen auf. Die Diagnose wird meist sehr spät gestellt. Häufig werden Patienten längere Zeit symptomatisch therapiert oder bei rezidivierenden Infekten mit verschiedenen Antibiotika. Im Gegensatz hierzu sind die Patienten mit peripheren  Lungenkarzinoiden (20%) asymptomatisch. Diese Tumoren werden häufig als Zufallsbefund bei Röntgen-Thoraxaufnahmen  gefunden.

Peptid Produktion und Paraneoplastische Syndrome

Im Gegensatz zu den Karzinoiden mit Ursprung aus dem primitiven Mitteldarm  haben Karzinoide des primitiven Vorderdarms, zu denen auch die Lungenkarzinoide gehören, im Allgemeinen einen niedrigeren Gehalt an Serotonin und verursachen daher üblicherweise kein Karzinoidsyndrom. Der Grund hierfür ist, dass neuroendokrine Tumore des Vorderdarm häufig einen Mangel an aromatischen Aminodecarboxylasen haben und Serotonin und seine Metabolite nicht selbst herstellen können. Obwohl sie eine große Vielfalt anderer Peptide und Hormone innerhalb der Zelle synthetisieren (Gastrin releasing Peptid, 5-Hydroxytryptophan und Chromogranine), sezernieren bronchiale Karzinoide nur gelegentlich bioaktive Amine. Das Resultat hieraus ist, dass der  Hormonspiegel im Plasma bzw. im Urin sehr niedrig ist und die neuroendokrinen Tumore so kaum entdeckt werden können. Nur ein geringer Anteil der Patienten entwickelt klinisch ein paraneoplastisches Syndrom bedingt durch die Peptidsekretion. Karzinoidsyndrome sind sehr selten mit einer Tumorgröße von mehr als 5cm vergesellschaftet. Jedoch tritt das Karzinoidsyndrom in mehr als 80 % der Fälle bei Patienten mit Lungenkarzinoid und Lebermetastasen auf. 

Diagnostik

1. Labor

Die Bestimmung von Chromogranin A (CgA9) im Serum als Breitspektrummarker für neuroendokrine Tumoren stellt ein relativ sensitives Verfahren dar. Als Bestandteil der Membran der Sekretgranula von neuroendokrinen Zellen wird CgA im Rahmen der Hypersekretion mit Peptid- und Polypeptidhormonen kosezerniert. Erhöhte Chromogranin- A- Blutspiegel finden sich bei fast allen metastasierten NET und eignen sich als Verlaufsparameter. Neuronenspezifische Enolase (NSE) kann bei neuroendokrinen Tumoren pathologisch erhöht sein.

2. Röntgen-Thorax

75% der Patienten mit einem bronchialen Karzinoid haben ein suspektes Rö-Thorax. Die meisten Raumforderungen sind rund bis oval, 2-5cm im Durchschnitt und hilär bzw. perihilär gelegen. Eine Kavernenbildung ist selten. Pleurale Beteiligung ist unüblich, kann aber mit einer postobstruktiven Pneumonie vergesellschaftet sein.

3. CT-Scan

Die meisten neuroendokrinen Neoplasien stellen sich im CT als isodense Tumoren dar. Zwischen 5 und 20% der typischen bronchialen Karzinoide sind mit hilären oder mediastinalen Adenopathien assoziiert (Abb. 1a und 1b).

Abb. 1a Zentrale Lage, glatt begrenztes Lungenkarzinoid
Abb. 1b Karzinoid im Zwischenbronchus

4. Bronchoskopie, Endosonographie  und Biopsie

Ungefähr ¾ der bronchialen Karzinoide liegen zentral und sind einer Biopsie zugänglich. Bronchoskopisch sieht man eine typische rosa bis rot vaskularisierte Struktur mit intaktem bronchialem Epithel. Karzinoide liegen gewöhnlich dem Bronchus breitbasig auf, können aber auch polypoid (Abb. 2a) sein. Ein zytologischer Bürstenabstrich ist sensitiver als die Zytologie des Sputums. Der diagnostische Nutzen ist jedoch gering, da das meist intakte Bronchialepithel den Tumor überzieht. Die präoperative Diagnosestellung eines typischen Karzinoides durch eine Biopsie ist nicht immer sinnvoll. Da die Karzinoide stark vaskularisiert sind, kann es durch eine  Biopsie  zu starken Blutungen (Abb. 2b) kommen. Lebensbedrohliche Blutungskomplikationen sind jedoch selten. Die Gabe von verdünntem Epinephrin vor und nach einer Biopsie senkt das Blutungsrisiko. Bei makroskopisch eindeutigem Befund und klarer Operationsindikaion ergibt sich durch eine Biopsie keine Änderung im therapeutischen Vorgehen, so dass auf eine Biopsie verzichtet werden sollte. Die endobronchiale Sonographie kann genutzt werden, um Bronchialwandinvasionen im Submillimeterbereich, vor oder nach einer Endobronchialresektion, auszuschließen. Auch die endosonographisch gesteuerte Punktion von vergrößerten Lymphknoten kann für die Stadieneinteilung sinnvoll sein. Die präoperative endoskopische Resektion des endoluminalen Tumoranteils ist zu empfehlen, wenn eine genaue Einschätzung der Tumorausdehnung nur dadurch möglich ist oder das Ausmaß der chirurgischen Resektion beeinflußen würde oder wenn eine poststenotische Pneumonie vorliegt.

Abb. 2a Typisch zentral gelegenes, stark vaskularisiertes Lungenkarzinom
Abb. 2b Starke Blutung nach Probenentnahme

5. Octreotidszintigraphie

Neuroendokrine Tumoren weisen zu 40 % - 80 % Somatostatinrezeptoren auf, die radioaktiv markierte Somatostatinanaloga (111Indium markiertes Octreo- oder Pentatreotid) binden und mittels Gamma-Kamera dargestellt werden können. Die Indium–Octreotidszintigraphie ist für den Nachweis von Tumoren <1,5 cm geeignet. Sie nimmt einen vorrangigen Stellenwert in der Diagnostik des Primums und der Metastasen neuroendokriner Tumoren ein, ist jedoch nicht spezifisch für diese Tumorentität, denn auch Meningiome, Astrozytome, das nicht kleinzellige Bronchialkarzinom und Mammakarzinome können Somatostatinrezeptoren besitzen. Die Sensitivität für dieses Verfahren variiert (80- 90%), da die verschiedenen neuroendokrinen Tumoren einen unterschiedlichen Prozentsatz an Somatostatinrezeptoren aufweisen. Bei nicht operablen oder metastasierten pulmonalen Karzinoiden kann eine Octreodszintigraphie hilfreich sein, um die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Radiorezeptortherapie zu evaluieren.

6. Somatostatinrezeptor-PET  

Die Somatostatinrezeptor 68Gallium–DOTATOC oder DOTA-NOC Positronen Emissionstomographie (PET) ist zurzeit aufgrund der sehr hohen Empfindlichkeit und des extrem hohen Tumorkontrasts das sensitivste Bild-gebende Verfahren zum Nachweis neuroendokriner Tumoren. Die Untersuchungszeit beträgt maximal 3h, während die Octreotidszintigraphie sich über 2-Tage erstreckt. Mit der 68Gallium–DOTANOC Rezeptor PET ist die Detektion von Tumoren <1cm möglich. Ein weiterer Vorteil ist die erheblich geringere Strahlenexposition. 

Therapie:

Eine chirurgische Resektion des Tumors ist die Therapie der Wahl soweit der Gesamtzustand des Patienten diese zulässt. Ziel ist die Blockresektion mit vollständiger Entfernung des neuroendokrinen Tumors unter Erhaltung von möglichst viel funktionellem Lungengewebe. Eine komplette mediastinale Lymphknotenresektion sollte möglichst durchgeführt werden. Eine Alternative bietet in ausgewählten Fällen die bronchoskopische Resektion mittels Hochfrequenzschlinge, Argonbeamer oder Nd-YAG-Laser insbesondere in Kombination mit der Kryotherapie, soweit keine Metastasen in den mediastinalen Lymphknoten sowie keine Invasion der Bronchialwand vorliegen. Laurent Bertoletti et al evaluierte in einer Studie 18 Patienten mit einem neuroendokrinen Tumor der Lunge, die mittels einer endobronchial mechanischen Resektion und Kryotherapie behandelt wurden. Nur bei einem Patienten konnte nach 7 Jahren ein Tumorrezidiv beobachtet werden. Die Kryotherapie ist nicht assoziiert mit Langzeitkomplikationen wie Bronchialstenosen und stellt eine schonende gewebserhaltende Therapieoption mit guter Prognose dar. Diese Therapiekombination ist vielversprechend, da neuroendokrine Tumore gegenüber Kälte sehr empfindlich reagieren und gleichzeitig die Kryotherapie das Knorpelgewebe des Tracheobronchialbaumes nicht zerstört. Diese Therapieoptionen eignen sich  bei multimorbiden und funktionell nicht operablen Patienten, denen eine chirurgische Resektion nicht zugemutet werden kann.

Adjuvante Therapie:

Eine adjuvante Therapie nach kompletter Resektion ist nicht indiziert. Bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren und mediastinalem Lymphknotenbefall (N2) wird eine adjuvante Therapie in Form einer Chemotherapie, einer Radiotherapie oder einer Kombination aus beiden Therapieoptionen angeraten. Es gibt jedoch keine prospektiven Studien, die den Erfolg adjuvanter Therapieformen für Patienten mit bronchialen Karzinoiden (typisch oder atypisch) dokumentieren, zudem gibt es nur sehr wenige Erfahrungen einzelner Institutionen. Obwohl sich Karzinoide als relativ radioresistent erwiesen haben, ist die Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Primärtumoren als palliative Maßnahme sinnvoll. Zudem wird empfohlen, dass dieses Patientenkollektiv eine Kombination aus Radio-, Chemotherapie bekommt, in ähnlicher Form  wie bei Patienten mit SCLC. Jedoch fallen die Ansprechraten bei Patienten mit SCLC im Vergleich besser aus.

Chemotherapie:

Patienten mit metastasierenden neuroendokrinen Tumoren der Lunge werden oft mit einem Chemotherapieprotokoll, ähnlich dem des SCLC,  behandelt (z.B. Cisplatin in Kombination mit Etoposid oder Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel). Auch auf Streptozotozin basierende Chemotherapien werden empfohlen, weisen jedoch eine eingeschränkte Wirksamkeit auf.

Biotherapie:

Die Effektivität von a-Interferon und Octreotid bei Lungenkarzinoiden ist sehr begrenzt da nur wenige Patienten darunter einen stabilen Krankheitsverlauf aufweisen. Der Stellenwert liegt überwiegend beim klassischen Karzinoidsyndrom in einer Symptombesserung.

Radiorezeptortherapie:

Im Falle eines nicht-operablen, metastasierten Somatostatinrezeptor-positiven neuroendokrinen Tumors der Lunge führt eine Peptidrezeptor-vermittelte Radiotherapie mit an Octreotate gekoppeltem 90Yttritium (DOTATOC oder DOTATATE) bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einem Ansprechen und einer Symptombesserung. 

Prognose:

Typische bronchiale Karzinoide haben eine gute Prognose, nur 1-2% der Karzinoide rezidivieren. Die 5-Jahresüberlebensrate liegt zwischen 75 und 100%. Eine unvollständige Resektion ist mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert. Atypische Karzinoide haben eine große Tendenz zu metastasieren. Die 5-Jahresüberlebensrate variiert zwischen 30 und 65%. Die Prognose verschlechtert sich bei postivem nodalen Stadus bei den atypischen Karzinoiden nicht jedoch bei den typischen Karzinoiden.

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