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Pathologie

Klassifikation und pathologische Einteilung der neuroendokrinen Tumore

Neue Erkenntnisse hinsichtlich der Pathogenese haben unmittelbare Auswirkungen auf die Überwachungsstrategien bei MEN-1 aber auch bei pankreatischen NETs ohne bekannte Keimbahnmutation. Die Einführung der WHO Klassifikation und des TNM Systems für die NETs des Vorderdarms und des Mitteldarms erlaubt eine standardisierte Stadienenteilung und damit eine unmittelbare Vergleichbarkeit der zur Zeit durchgeführten Studien sodass eine verbesserte pathologische Diagnostik sich unmittelbar auf die Verbesserung der Diagnose und Therapie dieser Tumoren auswirken wird.

Abstammung und Charakteristik

Die neuroendokrinen Tumore des Gastrointestinaltrakts (GEP-NETs) entstehen aus dem diffusen neuroendokrinen System, die historisch auch als helle Zellen oder APUD-Zellen bezeichnet wurden. Das diffuse neuroendokrine System reguliert durch autokrine, parakrine oder endokrine Sekretion wichtige Funktionen des gesamten Verdauungstraktes und der Lunge. Dies führte zu einer Unterteilung der GEP-NETs in Tumore des Vorderdarms (foregut), Mitteldarms (midgut) und Hinterdarms (hindgut). Die GEP-NETs exprimieren eine Reihe von Markern, die auch in neuralen Zellen vorkommen und daher zur Bennennung neuroendokrine Tumore beigetragen haben wie neuroenspezifische Enolase (NSE), Chromogranin A (CgA) und Synaptophysin, die zur morphologischen Charakterisierung der GEP-NETs benutzt werden können. Die beiden vesikulären Monoamintransporter (VMAT) 1 und 2 können als spezifische Marker für die ECL-Zelltumoren des Magens (VMAT-2-positiv) und der Serotonin-bildenden Tumoren (VMAT-1-positiv) benutzt werden. Nur ein Teil der mehr als 15 verschiedenen Typen von neuroendokrinen Zellen entdifferenziert zu GEP-NETs und exprimiert Hormone des diffusen neuroendokrinen Systems wie Insulin oder Gastrin. Der immunhistologische Nachweis von Hormonen oder Botenstoffen in den GEP-NETs ist jedoch nicht gleichbedeutend mit einer funktionellen Aktivität der GEP-NETs durch eine unregulierte Sekretion, da dies nur bei einem Teil der GEP-NETs der Fall ist. Die meisten GEP-NETs exprimieren Somatostatinrezeptoren (SSTRA), vor allem den SSTRA2A und SSTRA5, die immunhistochemisch nachgewiesen werden können.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Die Bezeichnung von Oberndorfer, der bereits 1907 die GEP-NETs als Karzinoide von den Karzinomen des Gastrointestinaltrakts aufgrund ihrer Struktur und benigneren Verhaltens abgrenzte, hat sich bis heute erhalten. Im klinischen Sprachgebrauch wird allerdings unter einem Karzinoid meist nur der zu einem Karzinoidsyndrom führende, Serotonin-produzierende GEP-NET des Ileums und der Appendix verstanden. Der morphologischen und klinischen Heterogenität der GEP-NETs wird daher die WHO-Klassifikation des Jahres 2000 gerechter, die die GEP-NETs in hoch differenzierte neuroendokrine Tumore mit benignem Verhalten, dem hoch-differenziertem neuroendokrinem Karzinom mit niedrig malignem Verhalten und dem hoch-malignen, meist kleinzelligen niedrig differenziertem Karzinom unterteilt (Tabelle 1). Die Anpassung dieser Einteilung auf die Lokalisation des Tumors, seiner Biologie und der klinischen Symptomatik erlaubt die prognostische Beurteilung der GEP-NETs. Die auf der WHO-Klassifikation basierende Einteilung ist für alle GEP-NETs verfügbar und wird in Tabelle 2 exemplarisch für die GEP-NETs des Pankreas dargestellt (Tabelle 2).

 

1aHochdifferenzierter neuroendokriner Tumor (NET)
1bHochdifferenziertes neuroendokrines Karzinom (NEC)
2

Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom (PDEC)

Tabelle 1. Risikostratifizierung der GEP-NET

 

Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor

1. Benignes Verhalten: beschränkt auf Pankreas, Größe <2cm, nicht-angioinvasiv, <= 2 Mitosen/HPF und <= 2 % Ki-67-positive Zellen
  • funktionell aktiv: Insulinom
  • funktionell inaktiv
2. Benignes oder niedrigmalignes Verhalten (fragliche Dignität): beschränkt auf Pankreas, Größe >=2cm, >2 Mitosen/HPF, >2 % Ki-67-positive Zellen oder angioinvasiv
  • funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, VIPom, Glukagonom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom
  • funktionell inaktiv
Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom

Niedrigmalignes Verhalten: Invasion angrenzender Organe und/oder Metastasen
  • funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, Glukagonom, VIPom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom
  • funktionell inaktiv

Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom

Hochmalignes Verhalten

Tabelle 2. Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren des Pankreas

 

Die Einteilung der Tumorbiologie anhand des WHO-Schemas hat sich im klinischen Alltag etabliert, da sie gut mit dem klinischen Verlauf korreliert. Um auch eine Standardisierung des Tumorstadiums der GEP-NETs zu erreichen, wurde nach einer Konsensuskonferenz der European Neuroendocrine Tumor Society (ENET) in Frascati 2006 ein Konsensusvorschlag für ein Tumor-Nodus-Metastasen (TNM) System für Tumore des Vorderdarms (Magen, Duodenum und Pankreas) einschließlich eines Gradingsystems und einer Tumorstadieneinteilung für die GEP-NETs publiziert und befindet sich zur Zeit in der klinischen Evaluation. Der TNM Vorschlag orientiert sich zum einen an dem TNM System solider Tumore der Organe des Vorderdarms und zum anderen an der WHO-Klassifikation, was das Grading anbelangt. Ein TNM System für Tumore des Mitteldarms und Hinterdarms wurde im Oktober letzten Jahres entsprechend veröffentlicht. In Tabelle 3 und 4 werden exemplarisch für Tumore des Pankreas und des Ileums das TNM System dargestellt. Durch das TNM System ist endlich ein Werkzeug zur Standardisierung der Tumorstadien in verschiedenen klinischen Studien geschaffen worden, das allerdings durch ebensolche Studien hinsichtlich der prognostischen Bedeutung validiert werden muss. Eine vergleichende Darstellung des TNM-Systems und der WHO-Klassifikation ist auf der Homepage des Zentrums für Neuroendokrine Tumore Bad Berka hinterlegt (link TNM System).

 

 

TNM

T --- Primärtumor
TXPrimärtumor kann nicht bestimmt werden
T0kein Primärtumor vorhanden
T1Tumor auf das Pankreas begrenzt und <2cm
T2Tumor auf das Pankreas begrenzt und 2-4cm
T3Tumor auf das Pankreas begrenzt und >4cm
oder Infiltration von Duodenum oder Gallengang
T4

Tumor infiltriert Nachbarorgane (Magen, Milz, Kolon, Nebenniere)
oder die Wand großer Gefäße ( Truncus coeliacus/A.mesenterica superior)

Für jedes T. (m) zufügen bei multiplen Tumoren

N ---  regionäre Lymphknotenmetastasen
NXregionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden
N0keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1regionäre Lymphknotenmetastasen
M --- Fernmetastasen
MXFernmetastasen können nicht bestimmt werden
M0keine Fernmetastasen
M1Fernmetastase

Krankheitsstadien

StadiumIT1N0M0
StadiumIIaT2N0M0
IIbT3N0M0
StadiumIIIaT4N0M0
IIIbJedes TN1M0
StadiumIVJedes TJedes NM1

Tabelle 3. TNM-Klassifikation für NET des Pankreas

 

TNM

T --- Primärtumor
TXPrimärtumor kann nicht bestimmt werden
T0kein Primärtumor vorhanden
T1Tumor infiltriert Lamina propria oder Submucosa und <1cm
T2Tumor infiltriert Muskularis propria oder >1cm
T3Tumor infiltriert Pankreas oder Retroperitoneum
T4Tumor infiltriert Peritoneum oder andere Organe
Für jedes T. (m) zufügen bei multiplen Tumoren
N ---  regionäre Lymphknotenmetastasen
NXregionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden
N0keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1regionäre Lymphknotenmetastasen
M --- Fernmetastasen
MXFernmetastasen können nicht bestimmt werden
M0keine Fernmetastasen
M1Fernmetastase

Krankheitsstadien

StadiumIT1N0M0
StadiumIIaT2N0M0
IIbT3N0M0
StadiumIIIaT4N0M0
IIIbJedes TN1M0
StadiumIVJedes TJedes NM1

 Tabelle 4. TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren des Duodenum und des proximalen Jejunum

 

 

Vorläuferläsionen der GEP-NETs

Ein genaues Verständnis der Onkogenese von GEP-NETs ist essentiell für eine frühzeitige Detektion oder Prävention. Eine Hyperplasie-Neoplasie-Sequenz konnte für endokrine Tumore im Rahmen von prädisponierenden Keimbahnmutation bereits gezeigt werden, zum Beispiel für medulläre Schilddrüsenkarzinome oder Phäochromozytome bei multipler endokriner Neoplasie (MEN) Typ II. Auch bei MEN Typ I, die mit neuroendokrinen Pankreastumoren assoziiert ist, kann im Pankreas betroffener Keimbahnträger eine Mikroadenomatose nachgewiesen werden (s.u.). Im Kontrast zu den sporadischen Gastrinomen, die ein Zollinger-Ellison Syndrom verursachen können und nicht mit der MEN Typ I assoziiert sind, entstehen duodenale Gastrinome bei MEN Typ I multizentrisch und sind verbunden mit hyperplastischen Gastrinzellen und Mikrotumoren, die als Vorläuferläsionen angesehen werden. Diese Minigastrinome und die Mikroadenome im Pankreas weisen häufig eine allelische Deletion des MEN I Gens auf und werden daher als initiale Neoplasien angesehen. Multiple pankreatische Mikroadenome können auch unabhängig von Keimbahnmutationen entstehen. Diese Mikroadenomatosen sind dann monohormonell und können als Insulin-exprimierende Tumore eine hyperinsulinämische Hypoglykämie verursachen, während die Glukagon-exprimierende Mikroadenomatose des Pankreas mit keinem funktionellen Syndrom vergesellschaftet ist. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass vor allem die GEP-NETs, die im Rahmen von familiären Syndromen entstehen, Vorläuferläsionen bestehen, deren exakte Überwachung entscheidend für den Verlauf der Erkrankung sein kann.

Spezifische Tumorentitäten der GEP-NETs

Im Magen kommen 4 verschiedene NET-Typen vor. Der Typ 1 NET des Magens ist durch eine Proliferation der ECL-Zellen charakterisiert, die im Rahmen einer chronisch atrophischen Gastritis und dadurch begleitende Hypergastrinämie entsteht und zu multifokalen hoch differenzierten neuroendokrinen Tumoren führt. Diese können in der Regel endoskopisch abgetragen und überwacht werden. Der Typ 2 ist ebenfalls ein ECL-Tumor in Verbindung mit einer MEN-1 Erkrankung und einer Hypergastrinämie durch ein Zollinger-Ellison Syndrom bei duodenalem Gastrinom. Diese NETs können Metastasen bilden. Der Typ 3 der gastralen NETs ist ein sporadischer, solitärer Tumor, der ebenfalls Metastasen bilden kann bei einer Größe von mehr als 2 cm. Der Typ 4 ist ein niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom des Magens, das zum Zeitpunkt der Diagnose meist fortgeschritten ist. Sofern klinisch indiziert, sollten die Typen 2-4 der gastralen NETs chirurgisch behandelt werden.
Im Duodenum existieren 5 verschiedene GEP-NET Arten, die sich hinsichtlich ihrer Biologie und Prognose unterscheiden. Gastrin-bildende GEP-NETs werden als Gastrinom bezeichnet, wenn sie ein Zollinger-Ellison-Syndrom verursachen, das durch Hypergastrinämie, Hyperchlorhydrie, multiple, teils therapieresistente Ulzera, Refluxösophagitis und Diarrhoe gekennzeichnet ist. Die Gastrin-bildenden NETs entstehen bevorzugt im proximalen Duodenum, können multifokal auftreten und Metastasen in regionalen Lymphknoten bilden, die die Primärtumoren an Größe übertreffen können und oft fälschlicherweise als pankreatische Gastrinome angesehen werden. Sie kommen sporadisch oder assoziiert mit einer MEN 1 Erkrankung vor (s.u.).
Die somatostatin-bildenden NETs des Duodenums sind meist an der Papilla vateri lokalisiert und können im Rahmen einer Neurofibromatose Typ 1 verbunden mit beidseitigen Phäochromozytomen auftreten. Nicht funktionelle NETs des Duodenums können als prognostisch günstige benigne, hoch-differenzierte neuroendokrine Tumore oder als prognostisch ungünstige, maligne, schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome auftreten. Duodenale gangliozytischen Paragangliome sind eine Besonderheit, meist in der Nachbarschaft der Papilla Vateri lokalisiert und verhalten sich meist benigne.
Die NETs des distalen Jejunums und Ileums sind  zumeist im terminalen Ileum lokalisiert und weisen regionale Lymphknotenmetastasen und in 20 % Lebermetastasen auf. Bei diesen Patienten kann sich auch ein Karzinoidsyndrom entwickeln, das durch anfallsartige Gesichtsrötungen (Flush), Diarrhöe und einer rechtsventrikulären Endokardfibrose (Hedinger-Syndrom) charakterisiert ist. Auch NETs der Appendix sind häufig und können wie die NETs des Jejunums und Ileums Serotonin produzieren. Aber Appendix-NETs sind mit einer wesentlich besseren Prognose vergesellschaftet, da sie in der Regel erst ab einer Größe von mehr als 2 cm oder einer Infiltration der Mesoappendix metastasieren.  Im Kolon sind NETs selten und zumeist niedrig differenziert, während bei den häufigeren NETs des Rektum die Prognose günstiger ist, da diese meist hoch-differenziert sind und bei der Endoskopie als mukosale Tumoren auffallen.
Die NETs des Pankreas sind in der Mehrzahl funktionell aktiv und imponieren als hoch differenzierte NETs oder hoch differenzierte NECs. Die unkontrollierte Sekretion von Insulin (Hypoglykämiesyndrom, Whipple-Trias), Gastrin (Zollinger-Ellison-Syndrom), Vasoaktivem Intestinalen Polypeptid (Verner-Morrison-Syndrom), Glukagon (Glukagonom-Syndrom) oder ACTH (Cushing-Syndrom) führt zu den charakteristischen in Klammern angegebenen Syndromen und dazu dass die Tumoren nach der führenden funktionellen Aktivität als Insulinom, Gastrinom, VIPom oder Glukagonom bezeichnet werden. Die meisten NETs des Pankreas verhalten sich unabhängig vom Differenzierungsgrad maligne. Die TNM-Klassifikation der NETs des Pankreas ist in Tabelle 3 angegeben. NETs des Pankreas können im Rahmen einer MEN-1 auftreten und daher sollte immer eine Familienanamnese und eine Diagnostik auf Hypophysenadenome und einen Hyperparathyreoidismus erfolgen und gegebenenfalls eine genetische Beratung und Testung durchgeführt werden.

Hereditäre GEP-NETs

Etwa 5-10% der NETs von Intestinaltrakt und Pankreas haben einen hereditären Hintergrund. Hereditäre Tumorsyndrome mit Ausbildung von GEP-NETs sind in Reihe der Häufigkeit (1) Multiples Endokrines Neoplasie Syndrom, (2) Neurofibromatose Typ1, (3) Von-Hippel-Lindau Syndrom, (4) Tuberöse Sklerose Komplex. Allen diesen Erkrankungen liegt ein autosomal-dominanter Erbgang zugrunde. Es handelt sich um Tumorsuppressorgene. Der Tumorentstehung zugrunde liegt eine Verlust der Heterozygotie (i.d.R. chromosomaler Abbruch des zweiten, nicht mutierten Allels).
Die verursachenden Gene, Daten zur Epidemiologie und die unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbilder sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Pathologie und Klinik der MEN 1 Erkrankung als häufigstes Syndrom sei an dieser Stelle noch kurz etwas detaillierter aufgeführt: Neben den typischen Manifestationen Hyperparathyreodismus und Tumoren der Adenohypophyse treten pankreatische NETs bei Patienten mit MEN 1 mit annähernd 100%iger Penetranz mit steigendem Lebensalter auf. Häufig handelt es sich um sog. Mikroadenome (Größe von < 5mm). MEN 1-assoziierte Mikroadenome und Makrotumoren können das gesamte Spektrum der pankreatischen Peptidhormone exprimieren. Sie verhalten sich meist endokrinologisch stumm und sind meist benigne. In etwa 10% der Fälle können die Tumore endokrinologisch in Erscheinung treten, meist handelt es sich dann um insulin-produzierende NETs mit Hypoglykämiesyndrom. In etwa 10-25% entwickeln Patienten mit MEN 1 zusätzlich ein Zollinger-Ellison Syndrom (s.o.). Zugrunde liegen hier Gastrinome. Diese sind fast ausschließlich im Duodenum lokalisiert und treten meist multipel auf. Sie können bereits bei einer geringer Größe von unter 2 mm metastasieren. Die Detektion des Primarius bei Vorliegen von großen Lymphknotenmetastasen stellt angesichts der Winzigkeit dieser Tumore eine besondere interdisziplinäre Herausforderung dar. Parallel entwickeln Patienten mit MEN 1 und duodenalen Gastrinomen Tumoren der ECL Zellen des Magens. Ursache für die Entwicklung dieser ECL Zelltumoren ist neben der MEN 1 Keimbahnmutation, die in allen Körperzellen vorhanden ist, die Hypergastrinämie als trophischer Faktor.
Es ist zu vermuten, dass ein weitaus größerer Anteil der GEP-NETs als bisher angenommen einen hereditären Hintergrund hat. So ist aus einzelnen populations-basierten Studien bekannt, dass ein Teil der GEP-NETs familiär geclustert auftritt, ohne dass hierfür spezifische Faktoren identifiziert werden konnten. Zudem ist bekannt, dass ein Teil der GEP-NETs multipel auftreten. Etwa 20-40% der serotonin-bildenden NETs des Ileums treten multipel auf. Kürzlich wurden zwei Krankheitsbilder morphologisch beschrieben, die mit multiplen glukagon-bildenden NETs oder multiplen insulin-bildenden NETs des Pankreas einhergehen. Die für die multifokale Tumorentwicklung hier verursachenden Faktoren sind unbekannt.

 

SyndromGenNeuroendokrine TumorenAndere TumorenSpezifische Prävalenz*
Multiple endokrine Neoplasie
Typ 1 (MEN 1)
MEN 1Pankreas, Nebenschilddrüse, Hypophyse, Nebenniere, andere u.a. Haut (Angiofibrome)bis 30%
Multiple endokrine Neoplasie
Typ 2 (MEN 2)
RETSchilddrüse (MTC), Nebenniere, (Phäochromozytom) bei MEN2b: Neuromebis 30%
Carney-Komplex(17q2) Nebenniere, Hoden, HypophyseHaut, Brust, Herz (Myxome)< 1%
Multiple endokrine Neoplasie
Typ 4 (MEN 4)
p27Wie MEN-12 Familien beschrieben
Cowden-SyndromPTENSchilddrüse (non-MTC)Mamma, Niere< 1%
Neurofibromatose Typ 1NF1 Nebenniere (Phäochromocytom)Haut, ZNS< 1%


Tabelle 5. Neuroendokrine Tumorsyndrome: klinische und genetische Charakteristika.
Die Betonten sind die jeweils am häufigsten auftretenden Tumoren („Leiterkrankung“). MTC: medulläres Schilddrüsenkarzinom.

 

Autoren


M. Anlauf1, G. Klöppel und P. Grabowski2

1Institut für Pathologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Michaelisstr. 11
24105 Kiel
Tel.: (+49) 0431 597 1138
Fax (+49) 0431 597 3462
E-Mail: manlauf@path.uni-kiel.de

2Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Onkologie, Endokrinologie
Zentrum für Neuroendokrine Tumoren Bad Berka
Zentralklinik Bad Berka GmbH
Robert-Koch-Allee 9
99437 Bad Berka        
Telefon: 036458-52610
Telefax: 036458-53535
e-mail: patricia.grabowski@zentralklinik-bad-berka.de 

Weitere Informationen zur TNM-Klassifikation und Grading

english version:
Neuroendocrine Tumors: Classification and Pathological Categorization