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Effiziente Diagnose

Effiziente Diagnose neuroendokriner Tumore des gastro-entero-pankreatischen Systems

Die Diagnostik eines neuroendokrinen Tumors beginnt nach den in der Medizin gängigen Verfahren mit der Erhebung der Krankheitsgeschichte, mit klinischen und laborchemischen Untersuchungen und mit bildgebenden Verfahren. Hier finden sich allerdings einige Besonderheiten, zum Beispiel sehr spezielle Untersuchungsverfahren, die ausschließlich zur Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren eingesetzt werden und deren Stellenwert nachfolgend auch kurz skizziert werden soll. Diese Diagnoseverfahren müssen interpretiert und hinsichtlich ihrer Sensitivität (also der Rate der richtig positiven Ergebnisse), Spezifität (also der Rate der richtig negativen Ergebnisse), Notwendigkeit, Verfügbarkeit, Untersucher-Erfahrung und Kosten bewertet werden. Für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sind vor allem folgende Fragestellungen am Anfang der Erkrankung und wiederholt im Verlauf zu beantworten:

  • Wo sitzt der Primärtumor und ist er grundsätzlich operabel?
  • Sind Metastasen vorhanden und sind diese möglich zu entfernen?
  • Wie ist die Tumorbiologie einzuschätzen (also z.B. ob es sich um einen schnell wachsenden Tumor handelt) und liegt ein funktionelles Syndrom vor?
  • Existiert ein Risiko für Zweittumoren und liegt eine familiäre Belastung vor?
1. Besonderheiten der Anamneseerhebung (Krankheitsgeschichte)

Neuroendokrine Tumoren (NETs) können mit funktionellen Syndromen einhergehen, die durch typische klinische Symptome gekennzeichnet sind. Im Idealfall kann durch die Erhebung der Krankheitsgeschichte bereits die Diagnose gestellt werden, z. B. eines „Insulinoms“ bei Vorliegen einer durch Fasten oder körperliche Arbeit ausgelösten Unterzuckerung, eines „VIPoms“ bei wasserfallartigen Durchfällen oder eines „Karzinoidsyndroms“ bei dem für diese Symptomatik typischen „Flush“, also anfallsartige Gesichtsrötung, und anfallsartige Durchfälle. Die meisten NETs sind jedoch „funktionell inaktiv“, und führen zu keinen Symptomen, obwohl sie bestimmte Hormone und Peptide bilden und ausschütten wie z. B. Chromogranin A, neuronspezifische Enolase (NSE) oder pankreatisches Polypeptid (PP). Diese Proteine können jedoch als sogenannte „Tumormarker“ im Serum nachgewiesen werden. Funktionell inaktive NETs machen sich dann durch lokales Wachstum mit Beschwerden bemerkbar wie z.B. nach einer bestimmten Reaktion des Dünndarmgekröses (desmoplastische Reaktion, „Bindegewebswucherung“). Oft werden diese Beschwerden aber missgedeutet wie z.B. als ein „funktionelles Darmsyndrom“. Da NETs insbesondere des Mitteldarms bei stark erhöhter Produktion von einem bestimmten Botenstoff, Serotonin, eine Herzerkrankung hervorrufen können (sog. „carcinoid heart disease“, Hedinger-Syndrom), wird nicht selten die Tumorerkrankung erst bei der Abklärung einer Herzinsuffizienz diagnostiziert, indem man beim Herz-ultraschall zufälligerweise Lebermetastasen findet. NETs können auch „vererbbar“ im Rahmen von Keimbahnmutationen (Multiple Endokrine Neoplasie [MEN] Typ I, Typ II A/II B und III; von-Hippel-Lindau-Erkrankung und Neurofibromatose, siehe Artikel über „Klassifikation und Pathogenese der NETs“) vorkommen. Daher ist eine genaue Erhebung der Familiengeschichte wichtig. Keimbahnmutationen können neben der schon genannten Vererbung auch „spontan“ neu entstehen und müssen daher immer wieder bedacht werden, um eventuell die Nachkommen der Patienten frühzeitig in Überwachungsprogramme einbringen zu können. Hier sei als Beispiel besonders die multiple endokrine Neoplasie-MEN Typ II genannt, bei der eine – je nach Mutation im entsprechenden RET-Onko-Gen – vorsorgliche frühzeitige Schilddrüsenentfernung empfohlen wird.

2. Besonderheiten bei der klinischen Untersuchung

Bei der klinischen Untersuchung ist auf Zeichen von hormonabhängigen Krankheitssymptomen, sogenannten „Endokrinopathien“ zu achten. Z.B. findet sich bei Insulinompatienten durch die relative Insulinunempfindlichkeit der Fettzellen häufig eine Fettleibigkeit, beim „Glukagonom“ ein typischer „wandernder“ Hautausschlag oder beim oben schon erwähnten Karzinoidsyndrom der typische anfallsartige „Flush“, der durch den Druck auf die Leber bei der Untersuchung ausgelöst werden kann. Die nicht hormonaktiven NETs machen sich klinisch dagegen meist erst durch indirekte Zeichen einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung wie Gewichtsverlust, Gelbsucht, Darmverschluss oder Darmverengung mit entsprechender Symptomatik bemerkbar. Diese kann man durch Auskultation des Bauchraums erkennen, indem man hochgestellte „plätschernde“ Darmgeräusche hört, die an der Engstelle auftreten. Eine eventuell vorhandene Leber- oder Milzvergrößerung bei NETs kann man klinisch bei der Untersuchung oder auch durch Ultraschall nachweisen. Die erwähnte Herzerkrankung mit Vernarbung der Herzhaut, die sogenannte „Endokardfibrose“ (Hedinger-Syndrom), macht sich durch ein zunehmendes Rechtsherzversagen (Schwäche der Trikuspidalklappe) klinisch bemerkbar. Sorgfältige echokardiographische Untersuchungen sind deshalb notwendig, um den Zeitpunkt für eine Operation nicht zu verpassen. Im Verlauf der Erkrankung erleiden viele Patienten einen erheblichen Gewichtsverlust bis hin zur Abmagerung, was mit einer schlechten Prognose und eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten assoziiert ist. Daher sollte neben der Bestimmung von Größe und Gewicht auch der Gewichtsverlauf dokumentiert und auf Zeichen der Mangelernährung geachtet werden. 

3. Besondere laborchemische Untersuchungen

Als Tumormarker hat sich vor allem die Bestimmung von Chromogranin A bewährt, das ein Bestandteil der sekretorischen Vesikel hormonaktiver Zellen ist. Bei funktionell aktiven NETs sollte das im Exzess ausgeschüttete Hormon oder der Botenstoff im Verlauf bestimmt werden, z. B. Gastrin beim Zollinger-Ellison-Syndrom; Serotonin im Serum oder das Serotonin-Abbauprodukt 5-Hydroxy-Indolessigsäure im Urin beim Karzinoidsyndrom. Als gut geeigneter Tumormarker gilt auch das pankreatische Polypeptid (PP), das jedoch weniger oft als Chromogranin A als Verlaufsparameter bestimmt wird. Die Höhe der Tumormarker korreliert nicht immer eng mit der Tumormasse, allerdings gilt ein schneller Anstieg von Chromogranin A als prognostisch ungünstiges Zeichen für den Krankheitsverlauf. Prinzipiell sollten Tumormarker erst nach der Diagnosesicherung eines NET und nicht zum „Screening“ bei Verdacht bestimmt werden, um eine teure und unnötige Überdiagnostik zu vermeiden. So können Chromogranin A-Erhöhungen auch bei anderen Erkrankungen wie z.B. bei der chronisch-atrophischen Gastritis oder bei Niereninsuffizienz vorkommen.

4. Besonderheiten bei der bildgebenden Diagnostik

Bei der bildgebenden Diagnostik haben sich als Standarddiagnoseverfahren Ultraschall, Szintigraphie, CT, MRT und endoskopische Untersuchungen bewährt. Der transabdominelle „klassische“ Ultraschall ist das am häufigsten eingesetzte bildgebende Verfahren. Zwar ist die Sensitivität (also die Rate der richtig positiven Ergebnisse) mit 50–80 Prozent begrenzt, diese kann jedoch mit speziellen Bildaufbereitungsverfahren erhöht werden sowie durch den Einsatz von speziellen Kontrastmitteln, die die Sensitivität und Spezifität vor allem beim Nachweis von Lebermetastasen deutlich erhöhen (vielleicht ein Bild zur KM Sono ?). Der Ultraschall hat als dynamische Untersuchung den unbestreitbaren Vorteil, dass in der Interaktion mit dem Patienten schmerzhafte Regionen gezielt untersucht und zudem funktionelle Aussagen getroffen werden können, z. B. zur Durchblutung oder zur Darmtätigkeit. Die Ultraschalluntersuchung erlaubt auch in gleicher Sitzung die gezielte und kontrollierte Gewebeentnahme oder Punktion. Der transabdominelle Ultraschall ist somit das „Arbeitspferd“ bei der Ausbreitungsdiagnostik der Tumorerkrankung. Der endoskopische Ultraschall, also der Ultraschall von innen im Rahmen der Endoskopie (EUS) erlaubt die genaueste Analyse aller Organe, die dem oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt  benachbart sind. Insbesondere für die Beurteilung der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), der Gallenwege oder der Wand des Duodenums oder des Magens sowie bei Rektumtumoren ist der EUS ein unverzichtbarer Bestandteil der Bildgebung, ebenso zur Überwachung kleiner NETs des Pankreas bei der MEN-1-Erkrankung durch die exzellente Auflösung im Millimeterbereich. Ebenso wie der transabdominelle erlaubt auch der endoskopische Ultraschall mit der Punktion eine Gewebeentnahme zur feingeweblichen Untersuchung durch den Pathologen, durch die Nähe zu den Organen ist dies aber noch viel zielgerichteter möglich. Auch therapeutisch ist der endoskopische Ultraschall von Bedeutung, zum Beispiel zur Entlastung von Abszessen oder infizierten Pseudozysten oder für die Ableitung von Galle oder Pankreassekret. Weiterhin kann er auch therapeutisch zur Schmerzstillung eingesetzt werden, indem die zentralen schmerzleitenden Nervenfasern im Bauchraum, der „plexus coeliacus“ blockiert wird. Allerdings ist dieses Verfahren wie auch der transkutane Ultraschall sehr untersucherabhängig.

Bei der Suche nach dem Primärtumor im Gastrointestinaltrakt sind endoskopische Untersuchungen notwendig. Rektale NETs werden häufig zufällig im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie als polypöse Raumforderung abgetragen und oft erst nach histologischer Untersuchung als solche erkannt. Die NETs im terminalen Ileum, also im letzten Stück des Dünndarms, können nicht immer „rückwärts“ hinter der Bauhinsche Klappe im Rahmen einer Dickdarmspiegelung erkannt werden; in diesem Fall kann die Lokalisation des Primärtumors möglicherweise durch eine Dünndarmdarstellung, wie es die Kapselendoskopie oder die „Doppelballonenteroskopie“ ermöglichen, gesichert werden. Eine wichtige Rolle spielt die Endoskopie auch bei der Diagnose der NETs des Magens. Diese können, wenn es sich um sogenannte gastrale Typ-1-NETs handelt, die lokalisiert vorkommen, sogar endoskopisch durch Polypektomie oder Mukosektomie abgetragen werden und der Patient damit geheilt werden.

Kontrastmittelverstärkter Ultraschall, Endosonographie und vor allem die Positronen-Emissionstomographie in Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) können als Weiterentwicklung der Technik die Sensitivität und Spezifität in der Diagnosestellung heutzutage erheblich verbessern. Generell empfiehlt es sich, ein funktionell bildgebendes Verfahren zur Ganzkörperdiagnostik (wegen der Feststellung der Ausbreitung des Tumors) und ein möglichst hochauflösendes, gezieltes bildgebendes Verfahren (zur Lokalisation des Primärtumors und der Metastasen) einzusetzen, wie dies auch in den Leitlinien empfohlen wird. Das besondere an den neuroendokrinen Tumoren ist, dass sie markierte Radiopharmaka binden und aufnehmen und dadurch die Tumorzellen „sichtbar“ werden. Dies haben sich die nuklearmedizinischen Übersichtsverfahren zunutze gemacht. Die Tumorszintigraphie mit 123Iod-Methaiodbenzylguanidin (MIBG) ist das (in Europa) am längsten eingeführte nuklearmedizinische Verfahren. MIBG wird durch vesikuläre Monoamintransporter in die Zellen aufgenommen. Erheblich sensitiver durch den Nachweis von Somatostatinrezeptoren auf den NETs sind markierte Peptide. Hierzu zählen Somatostatin-Analoga wie Octreotidacetat oder andere Somatostatinrezeptor- Analoga, die mit 111Indium (Octreoscan) oder 99mTechnetium markiert werden. 111Indium-Octreotide (Octreoscan) gilt derzeit noch als der Goldstandard in der nuklearmedizinischen Diagnostik der NETs. Erheblich sensitiver, weil eine Detektion von 40–60 Prozent mehr Tumorläsionen möglich wird, und spezifischer sind jedoch 68Gallium-markierte Rezeptorliganden wie 68Gallium-DOTA-TOC, 68Gallium-DOTA-NOC oder 68Gallium-DOTA-TATE, die zur Positronen-Emissionstomographie in Kombination mit der Computertomographie (Rezeptor-PET/CT) eingesetzt werden. Mit dem auf 68Gallium-markierten Peptiden basierenden Rezeptor-PET/CT können nahezu alle gut differenzierten NETs (WHO 1–2) und andere neuroendokrine Tumoren mit einem hohen Somatostatinrezeptorbesatz bis zu einer Größe von wenigen Millimetern dargestellt und genau lokalisiert werden .

Die schlecht differenzierten NETs (WHO Grad 3), die sich durch eine hohe Wachstumsrate und einen gesteigerten Glukoseumsatz auszeichnen, können besser mittels 18F-2-Deoxy-2-Fluor-D-Glukose (FDG) im PET/CT nachgewiesen werden. Bei den gut differenzierten NETs ist hingegen häufig kein erhöhter Glukosestoffwechsel nachweisbar. Die Kombination des PET-Verfahrens mit der Computer-tomographie erlaubt die gleichzeitige exakte anatomische Lokalisation der NET-Herde. Sofern kein PET/CT zur Verfügung steht, sollte nach dem Übersichtsverfahren (Octreotid-Szintigraphie plus SPECT) die befallene Region morphologisch dargestellt werden (z. B. mittels MRT oder CT), idealerweise gefolgt von einer Bildfusion von SPECT und CT mittels Computersoftware. Die Sensitivität und Spezifität der radiologischen Schnittbilddiagnostik hängen weitgehend von technischen Faktoren wie Gerätetyp und Einsatz von Kontrastmitteln ab. Generell wird die Computertomographie als das grundlegende Verfahren empfohlen und die Kernspintomographie eher für Problemfälle. In den Leitlinien werden beide Verfahren als gleichwertig betrachtet. Die Kernspintomographie kommt primär beim Nachweis von Hirnmetastasen, bei kleinen Lebermetastasen, vor Leberresektionen sowie bei Raumforderungen im kleinen Becken und zum Nachweis von Knochenmetastasen zum Einsatz. Für den radiologischen Nachweis von NETs gelten die gleichen Grundsätze wie für andere Tumoren, so dass die Wahl der Methode von Sensitivität, Spezifität, Verfügbarkeit, Erfahrung und Strahlenbelastung abhängig gemacht werden sollte.

Die eleganteste und schnellste Lösung für die Ausbreitungsdiagnostik von Patienten mit NETs bietet die Kombination eines hochsensitiven Verfahrens (68Ga-DOTA-SMS-Rezeptor-PET) mit einem integrierten CT (PET/CT) zur genauen anatomischen Lokalisation. Von besonderer Bedeutung ist die Rezeptor-PET/CT auch in der Therapieverlaufskontrolle, da neben der Größe der Läsionen auch der Somatostatinrezeptorbesatz mitbeurteilt werden kann, was wiederum für die Entscheidung, welche weitere differenzierte Therapie erfolgen soll, von großer Wichtigkeit ist.